(本文刊於健康新竹縣電子報 103/04 期)
近年來，癲癇婦女(women with epilepsy, WWE)如何使用抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs, AEDs)，一直是個很熱門的議題，一方面是藥物致畸胎性(teratogenicity)的問題，另外是癲癇藥物濃度在懷孕的母體內往往會有波動變化，影響癲癇的治療效果。本文將從近十餘年的文獻回顧，整理出與癲癇婦女相關的重點摘要和治療共識，讓醫護人員和病患都能對「癲癇婦女的抗癲癇藥物治療」，有個簡單的概念。須先說明的是，不同的文獻，來自不同的實驗設計或方法，收案條件也不同，所以這些研究結論不盡然可以套用在每一個個案身上，讀者們若有疑問，還是應該向醫師諮詢，較為妥當。
癲癇孕婦比較容易生出畸形兒？
曾有文獻指出癲癇孕婦生下先天畸形的胎兒，其發生率約為健康孕婦的三倍[1]，但一篇挪威的研究顯示沒有差別(2.8% vs 2.5%)[2]；癲癇孕婦的嬰兒是否有先天畸形，應考慮懷孕時是否使用高風險抗癲癇藥物。
癲癇孕婦在懷孕時服用抗癲癇藥物，是否比較容易讓胎兒有重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)或遇到生產的問題？
大部分使用抗癲癇藥物的孕婦，胎兒出生後都是正常的；但也有研究指出，使用抗癲癇藥物的孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的風險約為沒有治療的孕婦的兩倍[3]；曾有統計顯示，在懷孕期間服用抗癲癇藥物的癲癇孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的機率為4.2%[4]。另一篇研究則寫出，與沒有癲癇的對照組相比，懷孕時孕婦曾服用抗癲癇藥物的嬰兒較多是早產兒、更常有出生時低體重(<2500g)、頭圍<2.5百分位數和Apgar低分的問題[2]。但無論有沒有使用抗癲癇藥物，癲癇孕婦較常接受剖腹產，而且其嬰兒都較易有胎兒小於妊娠年齡(SGA)的問題[2]。
既然服用抗癲癇藥物有畸胎性的風險，乾脆讓癲癇孕婦暫停治療？
英國研究曾報導，與未懷孕的癲癇婦女相比，懷孕的癲癇婦女很容易就自行停止使用抗癲癇藥物(兩倍的的停藥率)；懷孕前即不規律用藥的癲癇婦女，在懷孕後更容易自行停藥[5]，可能就是因為害怕、擔心服用抗癲癇藥物的畸胎性問題。其實，懷孕時，孕婦的全身強直陣攣性癲癇發作(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)與後續的多種負面情況有關，包括短胎齡(shorter GA)、早產率增加和嬰兒低體重的問題[6]，一般而言，除非懷孕前能維持長時間的無癲癇發作狀態[7]，否則不建議放棄治療。
癲癇孕婦若服用抗癲癇藥物，應該要注意什麼呢？
1. 癲癇婦女使用多重藥物治療(polytherapy)後，胎兒得到重大先天畸形的風險，高於單一藥物治療(monotherapy; 6% vs 3.7%)[4]，多重藥物治療也會增加嬰兒低體重的風險[6]，所以若情況穩定，應盡量避免使用多重藥物治療[8]。
2. 在所有抗癲癇藥物中，valproic acid(VPA)單一藥物治療有最高的先天畸形發生率(10.73%)[1]；在另一研究中，VPA單一藥物治療得到的重大先天畸形機率約為carbamazepine(CBZ)單一藥物治療的三倍[4]，其致畸胎性與每日服用劑量有關，尤其是當每日服用劑量大於1000毫克時[9]。此外，若VPA與lamotrigine(LGT)或CBZ一起合用，發生重大先天畸形的機率遠大於單用LGT(9.1% vs 1.9%)或CBZ(15.4% vs 2.9%)、或合用其他抗癲癇藥物(2.9%, 2.5%)的多重藥物治療[10]。
3. 懷孕時服用VPA，可能會與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)的風險相關[11]，也會增加胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
4. 由歐洲資料庫(EUROCAT)近十萬筆的新生兒資料顯示，懷孕前三個月使用VPA單一藥物治療容易得到的畸形為(括號內數字表示調整勝算比)：脊柱裂(spina bifida, 12.7)、心房中隔缺損(atrial septal defect, 2.5)、顎裂(cleft palate, 5.2)、尿道下裂(hypospadias, 4.8)、多指(polydactyly, 2.2)和顱縫早閉(craniosynostosis, 6.8)[13]。CBZ也會造成胎兒的脊柱裂，但風險仍比VPA低[14]。另外兩個研究則指出，懷孕時服用VPA，可能與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)有關[11]，也增加了胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
5. 北美資料庫研究顯示，與LGT和levetiracetam(LEV)相比，VPA及phenobarbital(PB)有較高的重大畸形風險[15]。
6. 參考上述文獻資料，對於考慮懷孕或已懷孕的癲癇婦女而言，VPA不應該是第一線用藥，應盡量避免使用之[8, 16]。
7. 孕婦服用phenytoin(PHT)或phenobarbital(PB)可能會影響胎兒往後的認知功能，應盡量避免使用之[8, 11]。
癲癇孕婦有沒有比較安全的用藥選擇？
1. 一個丹麥研究曾針對孕婦懷孕前三個月服用LGT、oxcarbazepine(OXC)、topiramate(TPM)、gabapentin(GBP)、LEV而計算各自的重大出生後缺陷(major birth defect)機率，結果是LGT 3.7%, OXC 2.8%, TPM 4.6%, GBP 1%, LEV 0%(後兩者收案數明顯較少)，總平均為3.2%(n=1532，對照組2.4%)，不論個別或平均比較，都不會增加重大出生後缺陷的風險[17]，Tellez-Zenteno等人的文章[18]也得出類似的結論。從EURAP資料庫的多變因分析研究看可看出，重大先天畸形的風險高低，不只與藥物種類有關，也與藥物劑量和其他變因(如父母是否有重大先天畸型)有相關[19]。
2. LGT是癲癇孕婦相對安全且常使用的抗癲癇藥物之一[5, 16, 20]；但也不是完全沒有畸胎性，一研究即指出，懷孕前三個月使用LGT，嬰兒得到重大先天畸形的機率為2.3%，為對照組的10.4倍[21]；另一個研究則說使用LGT後的嬰兒重大先天畸形機率為1-4.0%，且雙極性情緒疾患之婦女使用此藥後不會增加重大先天畸形之風險[22]。
3. 懷孕時常會影響癲癇藥物血中濃度(通常是下降)，因此建議癲癇孕婦服用LGT或OXC的過程中，應定期抽血監測藥物濃度，以避免因藥物濃度下降後引發的癲癇發作(break-through seizures)[9]；另篇文章則提及，孕婦在懷孕期間持續使用相同劑量的LEV，在懷孕最後三個月時的血液濃度是生產兩個月後的47%、生產一年後的62%，沒有發現任何新生兒有畸形問題，作者認為懷孕後期的LEV血液濃度降低是沒有危險的[23]。
4. 美國研究顯示，自2001年至2007年，孕婦使用抗癲癇藥的普及率上升，主要是在新一代抗癲癇藥的使用率增加了五倍；其中精神疾患是最常見的診斷，其次是癲癇和疼痛問題[24]；這裡所謂的新一代抗癲癇藥物，意指LGT、OXC、TPM、LEV等較晚研發出的藥物，由此可知懷孕時治療癲癇，民眾還是以藥物安全性為主要考量。
Harden等作者在2009年發表了一系列與癲癇婦女相關的實證文獻[7, 8, 25]，即便至今日還是很受用，在此將重點摘列如下表：
對於癲癇婦女來說，若有懷孕的打算，往往要承受比一般孕婦更加大的心理壓力，十分煎熬；但本文以詳細的醫學文獻為佐證，詳細說明了癲癇婦女可以提早作的準備，提供抗癲癇藥物的選擇方向，就是希望能夠避免病友們不必要的焦慮和憂心，也希望病友們多與醫師討論，配合定期血檢和產檢，如此一定可以快樂地迎接小生命！
註：
1.重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)：無法歸類於正常多樣性(normal variation)、而需手術或藥物治療的先天發育不良或殘缺。
2.單一藥物治療(monotherapy)：僅使用一種抗癲癇藥物治療。
3.多重藥物治療(polytherapy)：使用超過兩種以上的抗癲癇藥物治療。
參考資料：
1. Meador, K., et al., Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res, 2008. 81(1): p. 1-13.
2. Veiby, G., et al., Pregnancy, delivery, and outcome for the child in maternal epilepsy. Epilepsia, 2009. 50(9): p. 2130-9.
3. Wlodarczyk, B.J., et al., Antiepileptic drugs and pregnancy outcomes. Am J Med Genet A, 2012. 158A(8): p. 2071-90.
4. Morrow, J., et al., Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006. 77(2): p. 193-8.
5. Man, S.L., et al., Antiepileptic drugs during pregnancy in primary care: a UK population based study. PLoS One, 2012. 7(12): p. e52339.
6. Rauchenzauner, M., et al., Generalized tonic-clonic seizures and antiepileptic drugs during pregnancy--a matter of importance for the baby? J Neurol, 2013. 260(2): p. 484-8.
7. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): obstetrical complications and change in seizure frequency: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 126-32.
8. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 133-41.
9. Battino, D. and T. Tomson, Management of epilepsy during pregnancy. Drugs, 2007. 67(18): p. 2727-46.
10. Holmes, L.B., et al., Fetal effects of anticonvulsant polytherapies: different risks from different drug combinations. Arch Neurol, 2011. 68(10): p. 1275-81.
11. Harden, C.L., Antiepileptic drug teratogenesis: what are the risks for congenital malformations and adverse cognitive outcomes? Int Rev Neurobiol, 2008. 83: p.205-13.
12. Harden, C.L., In utero valproate exposure and autism: long suspected, finally proven. Epilepsy Curr, 2013. 13(6): p. 282-4.
13. Jentink, J., et al., Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med, 2010. 362(23): p. 2185-93.
14. Jentink, J., et al., Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations: systematic review and case-control study. BMJ, 2010. 341: p. c6581.
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16. Tomson, T. and D. Battino, Teratogenic effects of antiepileptic medications. Neurol Clin, 2009. 27(4): p. 993-1002.
17. Molgaard-Nielsen, D. and A. Hviid, Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA, 2011. 305(19): p. 1996-2002.
18. Tellez-Zenteno, J.F., Babies exposed to newer-generation antiepileptic drugs (compared with no antiepileptic drug exposure) in the first-trimester of pregnancy are not at increased risk of major birth defects. Evid Based Med, 2012. 17(2): p. 66-7.
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25. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 142-9.
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