作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
已過花甲之年的陳老伯喜好杯中之物，曾罹患胃潰瘍並長年使用胃藥，定期健康檢查發現有貧血問題；此外，陳老伯覺得手腳常有麻木、無力感，平衡感不佳，幾次在臥房和浴室都差點跌倒，最讓他害怕的還是腦筋反應變慢的感覺，不知道是不是失智症來敲門？因此陳老伯趕緊到神經內科診間看診，在醫師詳細問診和檢查之後，他才知道原來自己可能有維生素B12缺乏的問題。
病理與原因
維生素B12(cobalamin)需與人體胃壁細胞(parietal cells)分泌的內因子(intrinsic factor)結合方能在空腸吸收，因此最常見的原因也是內因子分泌不足造成的缺乏(如惡性貧血, pernicious anemia)和其他消化道疾病造成的吸收不良(如萎縮性胃炎、胃酸過少、幽門桿菌感染、長期使用H2 antagonists或PPI的胃藥、胃切除手術等)。
肉類和魚類含有充足的維生素B12，而蔬菜較少，理論上，素食者比較容易有維生素B12缺乏的問題，但實際上就算是全素者也很少會有維生素B12缺乏的症狀，因為每天的維生素B12需求僅1mg即足夠，就算攝取不足的狀態下，也得經過數年才會用完體內存量而開始有症狀，所以在營養均衡的情況下，「吃素」已不必然是唯一的原因。
濫用笑氣(一氧化氮)會導致與維生素B12缺乏症非常相似的脊髓神經病變和症狀，因其干擾了homocysteine轉為methionine的生化途徑，和維生素B12缺乏症的機轉相仿(但維生素B12缺乏也會阻礙methylmalonyl co-A轉為succinyl co-A)，是個問診時可仔細鑑別診斷的因素。
臨床表現
維生素B12缺乏的臨床症狀通常為漸進式(insidious)，最常見的症狀為手腳的感覺異常，其次為無力與步態不穩；大腦也會受影響，而有遲鈍、幻覺、妄想、憂鬱等症狀，常常也會伴隨消化不良、脹氣等腸胃道症狀。
神經學檢查可特別注意周邊神經和脊髓的異常徵象，包括本體覺、振動覺的喪失(尤其是腿部)、Romberg sign、肌腱反射增強和肢體無力(尤其是雙腿)，偶爾也會發現視覺的缺損、小腦和腦幹等其他異常徵象。
實驗室檢驗
維生素B12可協助homocysteine轉為methionine，以及methylmalonyl co-A轉為succinyl co-A，因此可抽血量測維生素B12、homocysteine和methylmalonic acid的濃度來協助診斷維生素B12缺乏症，惟各有偽陽、偽陰性問題。
血中的維生素B12與兩種運輸蛋白質做結合，分別為transcobalamin和haptocorrin，維生素B12與前者結合後稱為holotranscobalamin，約佔測得血清濃度之10-30%。若遇肝病或骨髓增生疾病，則haptocorrin量會變多，容易導致檢查之偽陰性(falsely normal)結果；反之，若遇懷孕、服用避孕藥或葉酸缺乏之情況，則容易導致檢查之偽陽性(falsely low)結果。
抽血測得過高濃度的homocysteine或methylmalonic acid的可能原因包括維生素B12缺乏、腎功能障礙、低血容、遺傳代謝疾病等(若是前者更應考慮葉酸缺乏、維生素B6缺乏、甲狀腺低下症、乾癬症的可能性)。
影像方面，針對脊髓和大腦的核磁造影通常可以看到顯影病灶，典型的病灶位於脊髓的側索或後索，有時候也能在大腦的深部白質看到多發性的病灶。
病理
微觀下，在脊髓白質可見海綿狀變化伴隨髓鞘和軸突的破壞，因此常稱之為亞急性合併退化症(subacute combined degeneration)，通常發生在脊髓後索和側索，尤以頸部和上胸部脊髓後索最為常見，偶爾也可以在前索、大腦白質或視神經看見這樣的病理變化。
治療
眾多文獻提出了不同的治療建議和療程。一般來說，在第一週，每天可為病人安排肌肉注射1mg的維生素B12，第二週後改為每週一次，一個月後改為每個月一次或直接改口服補充。若有適當治療，血中homocysteine和methylmalonic acid的濃度在兩週內會降至正常範圍，神經症狀則多半可在半年內有顯著緩解。
參考資料
P.1340-43, Chapter 57, Neurology in Clinical Practice 6th ed.
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2015年4月13日 星期一
2014年10月2日 星期四
與腦部腫瘤相關的精神症狀(Psychiatric Symptoms relevant to Brain Tumors)
作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
五十多歲的楊媽媽到診間，心情低落地抱怨農事過於繁忙，全身痠痛，讓她不能享受退休後的悠閒，一下子突然指責丈夫不能體諒自己，聲淚俱下，情緒非常激動，話鋒一轉，談到自己最近頻頻發作的頭痛和頭暈，困擾不堪，連上廁所後沖馬桶都不太順，以往慣性的伸手往後就能壓到板手，現在常常會「撲空」，讓她覺得萬事不順，「手氣」很背。
隨後的腦部電腦斷層檢查，意外看見楊媽媽的左腦內藏著一個四至五公分大的腫瘤，此一發現讓楊媽媽、丈夫和醫師都為之愕然！原本偏向焦慮症的表現，如今回顧，可能與腦部腫瘤有極大的相關性。究竟，腦部腫瘤會表現怎樣的精神症狀呢？
2010年Seddighi等人對89個腦瘤病人進行了分析研究，發現最常見的精神症狀為焦慮、憂鬱和強迫症，女性患者的比例(25-29%)又是男性患者(14%)的兩倍之多[1]。線上教科書Psyplexus也寫明，心智狀態的改變，在罹患天幕上(supratentorial)腫瘤的個案中比較容易觀察到，其中又以額葉和顳葉的腦部腫瘤最為常見，前者多以憂鬱(depression)表現，而後者多以精神病(psychosis)表現；額葉腦瘤若在左側，多有運動不能(akinesia)和憂鬱症狀，若在右側，則可能表現出「欣快感(euphoria)」的症狀[2]。也有研究反過來操作，去看有什麼指標可以預測腦瘤病人發生符合DSM-IV的憂鬱症狀，結果發現預測指標為位於額葉的腦瘤、悲傷和失去動機的感受、以及家族中有精神病史[3]，再一次驗證了腦瘤的位置，直接導致精神症狀出現的種類與風險增加。
教科書 Kaplan & Sadock's Concise Textbook of Clinical Psychiatry則認為腦瘤可能造成任何一種精神症狀，完整的神經學檢查才是正途，包括認知、語言、記憶力、感知(perception)和醒覺功能，都需仔細檢測[4]。實務上，對任何醫師而言，面對一個充滿焦慮、躁狂或憂傷情緒的患者，要能夠仔細、完整地進行神經學檢查，都是非常不容易的一件事，即使懷疑神經科疾病導致這樣的精神症狀，大部份醫師也會先懷疑阿茲海默病、帕金森氏症、血管性失智症和腦炎，很少先把腦瘤列入優先排除清單[5]。兼之，腦瘤的多樣性，常有諸多特別的個案報告，舉2006年的一篇個案報告為例，一位罹有創傷後症候群和邊緣性人格的29歲女性，服藥治療了四年，開始有憂鬱症狀和記憶力下降的問題，但卻沒有任何其他的神經學症狀，腦部影像則照出了藏在左側視丘的腫瘤病灶，經切片證實為多形性膠質母細胞瘤，方才開始針對這個病灶進行治療[6]。
由眾多文獻可知，面對一個以精神症狀為主的患者，在實務上，確實很難做到100%排除腦瘤的可能性，那麼，臨床醫師們該怎麼處理這樣的情況呢？
這裡筆者引一篇2009年文章建議做結：「超過50歲的病人，若發生新的精神症狀，就應該安排腦部影像檢查，如果有抽菸的話，更應該思考小細胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)的可能性」[7] 拜現今影像醫學進步之賜，腦部電腦斷層掃瞄已經是非常常見的檢查項目，安排它的適應症就如同氣管內管插管：「你覺得需要做，就去做吧！」
至於會不會被健保署核刪給付？筆者建議，好好地寫病歷，若真的懷疑病人可能有腦部病灶，還是得幫病人安排此項檢查，凡事豈能盡如人意？但求無愧於心吧！
2. http://www.psyplexus.com/neuropsychiatry/cerebral_tumors.htm
3. http://neurooncology.ucla.edu/pub/1153.pdf
4. http://books.google.com.tw/books?isbn=0781787467
5. http://ajp.psychiatryonline.org/article.aspx?articleID=142227
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16400253
7. http://www.medscape.com/viewarticle/705450
2010年Seddighi等人對89個腦瘤病人進行了分析研究，發現最常見的精神症狀為焦慮、憂鬱和強迫症，女性患者的比例(25-29%)又是男性患者(14%)的兩倍之多[1]。線上教科書Psyplexus也寫明，心智狀態的改變，在罹患天幕上(supratentorial)腫瘤的個案中比較容易觀察到，其中又以額葉和顳葉的腦部腫瘤最為常見，前者多以憂鬱(depression)表現，而後者多以精神病(psychosis)表現；額葉腦瘤若在左側，多有運動不能(akinesia)和憂鬱症狀，若在右側，則可能表現出「欣快感(euphoria)」的症狀[2]。也有研究反過來操作，去看有什麼指標可以預測腦瘤病人發生符合DSM-IV的憂鬱症狀，結果發現預測指標為位於額葉的腦瘤、悲傷和失去動機的感受、以及家族中有精神病史[3]，再一次驗證了腦瘤的位置，直接導致精神症狀出現的種類與風險增加。
教科書 Kaplan & Sadock's Concise Textbook of Clinical Psychiatry則認為腦瘤可能造成任何一種精神症狀，完整的神經學檢查才是正途，包括認知、語言、記憶力、感知(perception)和醒覺功能，都需仔細檢測[4]。實務上，對任何醫師而言，面對一個充滿焦慮、躁狂或憂傷情緒的患者，要能夠仔細、完整地進行神經學檢查，都是非常不容易的一件事，即使懷疑神經科疾病導致這樣的精神症狀，大部份醫師也會先懷疑阿茲海默病、帕金森氏症、血管性失智症和腦炎，很少先把腦瘤列入優先排除清單[5]。兼之，腦瘤的多樣性，常有諸多特別的個案報告，舉2006年的一篇個案報告為例，一位罹有創傷後症候群和邊緣性人格的29歲女性，服藥治療了四年，開始有憂鬱症狀和記憶力下降的問題，但卻沒有任何其他的神經學症狀，腦部影像則照出了藏在左側視丘的腫瘤病灶，經切片證實為多形性膠質母細胞瘤，方才開始針對這個病灶進行治療[6]。
由眾多文獻可知，面對一個以精神症狀為主的患者，在實務上，確實很難做到100%排除腦瘤的可能性，那麼，臨床醫師們該怎麼處理這樣的情況呢？
這裡筆者引一篇2009年文章建議做結：「超過50歲的病人，若發生新的精神症狀，就應該安排腦部影像檢查，如果有抽菸的話，更應該思考小細胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)的可能性」[7] 拜現今影像醫學進步之賜，腦部電腦斷層掃瞄已經是非常常見的檢查項目，安排它的適應症就如同氣管內管插管：「你覺得需要做，就去做吧！」
至於會不會被健保署核刪給付？筆者建議，好好地寫病歷，若真的懷疑病人可能有腦部病灶，還是得幫病人安排此項檢查，凡事豈能盡如人意？但求無愧於心吧！
參考資料：
1. http://journals.sbmu.ac.ir/cp/article/download/2998/26812. http://www.psyplexus.com/neuropsychiatry/cerebral_tumors.htm
3. http://neurooncology.ucla.edu/pub/1153.pdf
4. http://books.google.com.tw/books?isbn=0781787467
5. http://ajp.psychiatryonline.org/article.aspx?articleID=142227
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16400253
7. http://www.medscape.com/viewarticle/705450
2014年8月18日 星期一
老人的下背痛(Low Back Pain in the Elderly)
作者：台北榮總新竹分院神經內科羅揚清醫師
筆者本月到台北榮總老年醫學部觀摩學習，研讀了老醫教科書Hazzard's
Geriatric Medicine & Gerontology第六版的「下背痛」章節，結合自己的門診經驗，與讀者們分享關於「下背痛」的一些簡單概念。
下背痛是老人常見的問題，普及率6%至47%不等，在美國則為75歲以上老人第三常見的症狀；若以筆者門診經驗，以下背痛為主訴來求診的患者，也差不多佔了五成左右，對醫師、患者而言，都是非常常見的問題。
在下背部能引起疼痛的解剖構造很多，包括脊椎旁肌肉、肌腱、韌帶、椎間盤、脊椎骨及上下相承接的關節(facet joints)、脊髓和其分出的神經根等等，短短幾分鐘內，往往不太容易確定引起疼痛的病灶位置，因此需要一套簡單的診察流程，快速辨別哪些情況需要進一步安排影像檢查。
下背痛的診察流程和頭痛很像，首先需要排除「急迫性而應及時介入治療」的下背痛，例如惡性腫瘤(含轉移)、感染及骨折併神經功能缺損等問題，這些病因少見，但若無法及時處置或治療，往往造成不好的預後和功能喪失。若病人有突發的急性下背痛(一個月內)、不明原因的體重減輕、食慾不振、發燒或下肢感覺喪失、感覺異常或無力，都要特別小心；其中，容易轉移到脊椎骨的惡性腫瘤包括肺癌、乳癌、攝護腺癌、甲狀腺和腎臟腫瘤，與這些腫瘤相關的常見症狀也應一併詢問(例：咳嗽帶血痰、血尿、腰痛等)。大多數的下背痛屬於機械性下背痛(mechanical low back pain)，特徵為間歇性的劇痛，來的快、去的快，常單側發生，且容易在坐或站起來時誘發疼痛，與罕見病因相比，反而較容易治療和處理。
診察下背痛，詢問病史和理學檢查最基本而重要的步驟。下背痛的範圍、時間長短(急性或慢性)、疼痛特徵、誘發因子、緩解因子、病人職業、最近是否有運動傷害以及是否曾接受手術等過去病史都需要一一了解。理學檢查方面，記得請病人伸展背部，往前彎、往後仰、左右彎腰，並在下背部脊椎骨上輕敲，觀察這些測試是否會誘發背痛，若有腿或腳的感覺異常或無力，則也應檢查髖部、大腿、小腿與腳的肌肉力量、活動範圍(range of motion)和感覺功能。足踝反射和膝反射測試快速而簡單，也可順便施測。
影像檢查是很方便的診斷輔助工具，但在大多數的老人身上，很容易會在腰椎影像上看到骨質增生、骨刺、脊椎狹窄或韌帶增厚的情形，卻不一定和下背痛有直接關係，所以仍需要醫師結合臨床觀察，來下最後的診斷；讀者也不用覺得一定要做影像檢查才能找出病因；事實上，大部份的下背痛是可以藉由詳細的問診和理學檢查得到正確診斷的，請放心地相信您的醫師吧！
除了使用止痛藥外，針對諸多下背痛病因，有不同的治療方式。若為腫瘤和感染導致的下背痛，應直接治療原病因；若為脊椎骨骨折，則應有適度的休息與復健，視有無骨質疏鬆症而給予藥物治療，若兼有脊椎不穩定或新發生神經功能受損的情況，則應評估是否進行骨科手術。若是一般的脊椎狹窄，則可考慮硬膜外類固醇注射治療、復建、推拿或手術等等。大多的機械性下背痛，都能以非手術的傳統治療(藥物、復健)處理，且成效都不錯，惟老人常因怕痛而不太想走動，長久下來，容易致使雙腿肌力、協調性和平衡感都變差，反而更容易跌倒而受傷，是我們必須注意的問題；所以，應多鼓勵老人有適度的肢體活動，才能維持未來良好的生活功能。
參考資料：
Hazzard's Geriatric Medicine & Gerontology 6th ed. Ch.121
2014年6月3日 星期二
有效預防疾病的健康飲食 (Healthy diets to prevent diseases)
作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
對華人來說，飲食一向是養生中很重要的一環，相信每位醫師都曾被問過「我可以吃某某食物嗎？」或「有這個疾病，是不是要避免吃某某食物？」等類似的問題；如果能從平凡的日常飲食中就攝取足夠的營養而強身健體、甚至能進一步預防疾病，那該是多好的事情！但現代醫學講求科學及實證(evidence-based)，關於能夠預防疾病的健康飲食，究竟有哪些文獻可以參考呢？我們就舉兩篇最近的醫學文獻來看看其所言何物。
2013年的新英格蘭雜誌(The New England Journal of Medicine, NEJM)刊登了一篇「地中海式飲食能預防心血管疾病(Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet)」的文章，此試驗共收案7447人(皆為心血管疾病之高風險族群)，隨機分配到三種飲食組，分別為地中海式飲食加特級冷壓初榨橄欖油(extra virgin olive oil)、地中海式飲食加堅果(nuts)和對照組，比較未來是否會發生重大心血管事件(如心肌梗塞、中風或因心血管疾病而導致的死亡)，結果因為地中海式飲食的兩組受試者有明顯較少的心血管疾病發生率[1]，而在試驗進行不到五年就提前中止(因繼續進行試驗對於對照組受試者明顯不公平)。這個試驗中所謂的地中海式飲食有其定義，但一般特色不外乎：
1. 大量的新鮮水果、番茄、疏菜、豆科植物(legumes)、穀類食品(cereals)及堅果類食物(此試驗中的堅果指胡桃、榛果及扁桃)；
2. 特別添加橄欖油，為重要的單不飽和脂肪來源；
3. 盡量少吃紅肉，以白肉代替；
4. 攝取適量的乳製品、魚類(尤其是多脂魚)或家禽類，亦可飲用低至中量的葡萄酒。
網路上亦有不少地中海式飲食的金字塔圖解，可供讀者參考。
Muraki等作者在2013也發表了「多吃水果能降低罹患第二型糖尿病之風險」的研究文章，結論特別指出食用較多量的藍莓、葡萄和蘋果可以較為有效地降低將來罹患第二型糖尿病的風險，反而喝果汁會增加罹病風險[2]；此文一出隨即造成轟動，媒體競相報導，畢竟只要吃水果就能預防慢性病，是輕鬆簡單的事情。諸君，可曾想過「多吃蔬菜水果」這樣的老生常談，是否早已從小聽到大了呢？老祖宗的智慧獲得統計學的驗證固然可喜，但仍需要我們身體力行才能從中獲取健康的好處。
很多病人和家屬喜歡問筆者「什麼是營養針」，甚至要求「定期至醫院打營養針」，筆者往往直率地回答「最好的營養就是自己吃進去徹底消化的營養」，而一般大眾誤解的營養針，只是針對不同目的設計的輸液點滴罷了。希望藉由本文，讓更多讀者明白日常飲食的重要，快樂的吃就能獲得健康，何樂而不為呢？
參考資料：
1. Estruch, R., et al., Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med, 2013. 368(14): p. 1279-90.
2. Muraki, I., et al., Fruit consumption and risk of type 2 diabetes: results from three prospective longitudinal cohort studies. BMJ, 2013. 347: p. f5001.
對華人來說，飲食一向是養生中很重要的一環，相信每位醫師都曾被問過「我可以吃某某食物嗎？」或「有這個疾病，是不是要避免吃某某食物？」等類似的問題；如果能從平凡的日常飲食中就攝取足夠的營養而強身健體、甚至能進一步預防疾病，那該是多好的事情！但現代醫學講求科學及實證(evidence-based)，關於能夠預防疾病的健康飲食，究竟有哪些文獻可以參考呢？我們就舉兩篇最近的醫學文獻來看看其所言何物。
2013年的新英格蘭雜誌(The New England Journal of Medicine, NEJM)刊登了一篇「地中海式飲食能預防心血管疾病(Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet)」的文章，此試驗共收案7447人(皆為心血管疾病之高風險族群)，隨機分配到三種飲食組，分別為地中海式飲食加特級冷壓初榨橄欖油(extra virgin olive oil)、地中海式飲食加堅果(nuts)和對照組，比較未來是否會發生重大心血管事件(如心肌梗塞、中風或因心血管疾病而導致的死亡)，結果因為地中海式飲食的兩組受試者有明顯較少的心血管疾病發生率[1]，而在試驗進行不到五年就提前中止(因繼續進行試驗對於對照組受試者明顯不公平)。這個試驗中所謂的地中海式飲食有其定義，但一般特色不外乎：
1. 大量的新鮮水果、番茄、疏菜、豆科植物(legumes)、穀類食品(cereals)及堅果類食物(此試驗中的堅果指胡桃、榛果及扁桃)；
2. 特別添加橄欖油，為重要的單不飽和脂肪來源；
3. 盡量少吃紅肉，以白肉代替；
4. 攝取適量的乳製品、魚類(尤其是多脂魚)或家禽類，亦可飲用低至中量的葡萄酒。
網路上亦有不少地中海式飲食的金字塔圖解，可供讀者參考。
Muraki等作者在2013也發表了「多吃水果能降低罹患第二型糖尿病之風險」的研究文章，結論特別指出食用較多量的藍莓、葡萄和蘋果可以較為有效地降低將來罹患第二型糖尿病的風險，反而喝果汁會增加罹病風險[2]；此文一出隨即造成轟動，媒體競相報導，畢竟只要吃水果就能預防慢性病，是輕鬆簡單的事情。諸君，可曾想過「多吃蔬菜水果」這樣的老生常談，是否早已從小聽到大了呢？老祖宗的智慧獲得統計學的驗證固然可喜，但仍需要我們身體力行才能從中獲取健康的好處。
很多病人和家屬喜歡問筆者「什麼是營養針」，甚至要求「定期至醫院打營養針」，筆者往往直率地回答「最好的營養就是自己吃進去徹底消化的營養」，而一般大眾誤解的營養針，只是針對不同目的設計的輸液點滴罷了。希望藉由本文，讓更多讀者明白日常飲食的重要，快樂的吃就能獲得健康，何樂而不為呢？
參考資料：
1. Estruch, R., et al., Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med, 2013. 368(14): p. 1279-90.
2. Muraki, I., et al., Fruit consumption and risk of type 2 diabetes: results from three prospective longitudinal cohort studies. BMJ, 2013. 347: p. f5001.
2014年4月30日 星期三
身體症狀疾患(Somatic Symptom Disorders, SSD)
作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報 201405 期)
神經內科常被簡稱為神經科，也因此與精神科很容易混淆，令民眾分不清楚。相信很多神經科醫師與筆者一樣，在門診都接觸過走錯診間的轉化症(又稱身心症，somatoform disorders)患者，問診的感受真是十分特別。筆者猶記得在準備專科醫師考試時，曾念<梅瑞慈神經學>第十二版(Merritt’s Neurology 12th ed.)的第175章「轉化症」，洋洋灑灑寫了好幾種分類，個別的診斷標準也非常的清楚，當時背的天昏地暗，怎知考完的隔年，<精神疾病診斷與統計手冊>第五版(DSM-V)即出版，將各種艱澀的轉化症簡化成「複雜身體症狀疾患(Complex Somatic Symptom Disorders, CSSD)」這樣的概念，以前學的診斷準則頓時無用武之地，不由得讓筆者想起哈佛大學醫學院院長Burwell曾對學生說的話：「在十年內，你們現在學習的知識有一半會被證明是錯誤的，更糟糕的是我們不知道哪一半是錯的」，真有異曲同工之妙啊！
DSM-V將轉化症(somatoform disorders)重新命名為身體症狀疾患，也將影響身體狀況之心理因素及人為疾患(factitious disorders)一起併入身體症狀疾患中，而身體症狀疾患在DSM-V中的定義[1]為：
1. 有一項以上身體的症狀，造成生活上的困擾。
2. 對於這些身體症狀或自身健康有過多的思考、感覺和行為，至少符合下列其中一項(符合項目越多則代表越嚴重)：
a. 對身體症狀之嚴重程度有不成比例的過度、持續性的思考。
b. 對健康或症狀有持續性的高度焦慮。
c. 在身體症狀和健康問題上投注了過多的時間和精力。
3. 慢性狀態，一般認定為六個月以上。
DSM-V中，關於身體症狀疾患的重大改變尚包括「不再強調醫學上無法解釋的症狀(medically unexplained symptoms)」、「將身體化疾患、慮病症、未分化身體型疾患與疼痛疾患這些疾病歸入複雜身體症狀疾患」、並增列「簡單身體症狀疾患(Simple Somatic Symptom Disorders, SSSD)」及「功能性神經系統症狀(FNS)」條目[2]，改變不可謂不大。可以看出DSM-V大幅度的簡化身體症狀疾患診斷標準，讓臨床醫師更容易去使用，但也有學者批評如此寬鬆的診斷標準，很容易造成誤診[3,4]；關於這點筆者倒是不擔心，由於近二十餘年來，台灣的醫療費用低廉，而醫病關係一直頗為緊張，往往是過度醫療為多，因疏於檢查而誤診的情況相對很少；又身體症狀疾患本來就是一個排除性診斷，在沒有詳細的檢查前，是沒有辦法第一眼就判定的。
臨床上，筆者曾遇過身體相當硬朗的馬拉松長跑健將多次前來診間複檢，一直擔心其是否有甲狀腺疾患(因其TSH檢測值稍微高了一點點)；遇過勞工朋友東奔西跑多家醫療院所，一直想找出下背痛的具體原因(但所有檢查都正常)；另外也遇過反覆抱怨「身體感覺不舒服」，但無論怎麼問細部症狀(發燒、頭痛…)都強烈否認的患者，這些患者有個共同的特色，就是客觀的理學檢查、血液檢查和影像檢查都近乎正常，卻持續地過度擔憂自身症狀或健康問題，令人不得不考慮「身體症狀疾患」的診斷。
正所謂「心病還需心藥醫」，身體症狀疾患的患者應與精神科醫師進行充分完整的會談，學習排遣生活中的壓力，並嘗試練習緩解身體症狀的技巧[5]，方為解決之根本；內科醫師們若遇高度懷疑之個案，也應避免直接指謫病患「心理有問題」，而應發揮高度同理心，分享自己處理壓力的技巧與經驗，或協助病患轉診精神科，如此更能累積相關經驗，而能為這樣的病患盡一點心力，您說是嗎？
參考資料：
1. http://dxrevisionwatch.files.wordpress.com/2012/05/riefpresentationicd-11pain.png
2. http://www.sop.org.tw/Dsm5/Folder/2011_03/20111001.pdf
3. http://www.psychologytoday.com/blog/dsm5-in-distress/201301/bad-news-dsm-5-refuses-correct-somatic-symptom-disorder
4. http://www.psychologytoday.com/blog/saving-normal/201312/diagnostic-ethics-harmsbenefits-somatic-symptom-disorder
5. http://www.patient.co.uk/doctor/somatic-symptom-disorder
(本文刊於健康新竹縣電子報 201405 期)
神經內科常被簡稱為神經科，也因此與精神科很容易混淆，令民眾分不清楚。相信很多神經科醫師與筆者一樣，在門診都接觸過走錯診間的轉化症(又稱身心症，somatoform disorders)患者，問診的感受真是十分特別。筆者猶記得在準備專科醫師考試時，曾念<梅瑞慈神經學>第十二版(Merritt’s Neurology 12th ed.)的第175章「轉化症」，洋洋灑灑寫了好幾種分類，個別的診斷標準也非常的清楚，當時背的天昏地暗，怎知考完的隔年，<精神疾病診斷與統計手冊>第五版(DSM-V)即出版，將各種艱澀的轉化症簡化成「複雜身體症狀疾患(Complex Somatic Symptom Disorders, CSSD)」這樣的概念，以前學的診斷準則頓時無用武之地，不由得讓筆者想起哈佛大學醫學院院長Burwell曾對學生說的話：「在十年內，你們現在學習的知識有一半會被證明是錯誤的，更糟糕的是我們不知道哪一半是錯的」，真有異曲同工之妙啊！
DSM-V將轉化症(somatoform disorders)重新命名為身體症狀疾患，也將影響身體狀況之心理因素及人為疾患(factitious disorders)一起併入身體症狀疾患中，而身體症狀疾患在DSM-V中的定義[1]為：
1. 有一項以上身體的症狀，造成生活上的困擾。
2. 對於這些身體症狀或自身健康有過多的思考、感覺和行為，至少符合下列其中一項(符合項目越多則代表越嚴重)：
a. 對身體症狀之嚴重程度有不成比例的過度、持續性的思考。
b. 對健康或症狀有持續性的高度焦慮。
c. 在身體症狀和健康問題上投注了過多的時間和精力。
3. 慢性狀態，一般認定為六個月以上。
DSM-V中，關於身體症狀疾患的重大改變尚包括「不再強調醫學上無法解釋的症狀(medically unexplained symptoms)」、「將身體化疾患、慮病症、未分化身體型疾患與疼痛疾患這些疾病歸入複雜身體症狀疾患」、並增列「簡單身體症狀疾患(Simple Somatic Symptom Disorders, SSSD)」及「功能性神經系統症狀(FNS)」條目[2]，改變不可謂不大。可以看出DSM-V大幅度的簡化身體症狀疾患診斷標準，讓臨床醫師更容易去使用，但也有學者批評如此寬鬆的診斷標準，很容易造成誤診[3,4]；關於這點筆者倒是不擔心，由於近二十餘年來，台灣的醫療費用低廉，而醫病關係一直頗為緊張，往往是過度醫療為多，因疏於檢查而誤診的情況相對很少；又身體症狀疾患本來就是一個排除性診斷，在沒有詳細的檢查前，是沒有辦法第一眼就判定的。
臨床上，筆者曾遇過身體相當硬朗的馬拉松長跑健將多次前來診間複檢，一直擔心其是否有甲狀腺疾患(因其TSH檢測值稍微高了一點點)；遇過勞工朋友東奔西跑多家醫療院所，一直想找出下背痛的具體原因(但所有檢查都正常)；另外也遇過反覆抱怨「身體感覺不舒服」，但無論怎麼問細部症狀(發燒、頭痛…)都強烈否認的患者，這些患者有個共同的特色，就是客觀的理學檢查、血液檢查和影像檢查都近乎正常，卻持續地過度擔憂自身症狀或健康問題，令人不得不考慮「身體症狀疾患」的診斷。
正所謂「心病還需心藥醫」，身體症狀疾患的患者應與精神科醫師進行充分完整的會談，學習排遣生活中的壓力，並嘗試練習緩解身體症狀的技巧[5]，方為解決之根本；內科醫師們若遇高度懷疑之個案，也應避免直接指謫病患「心理有問題」，而應發揮高度同理心，分享自己處理壓力的技巧與經驗，或協助病患轉診精神科，如此更能累積相關經驗，而能為這樣的病患盡一點心力，您說是嗎？
參考資料：
1. http://dxrevisionwatch.files.wordpress.com/2012/05/riefpresentationicd-11pain.png
2. http://www.sop.org.tw/Dsm5/Folder/2011_03/20111001.pdf
3. http://www.psychologytoday.com/blog/dsm5-in-distress/201301/bad-news-dsm-5-refuses-correct-somatic-symptom-disorder
4. http://www.psychologytoday.com/blog/saving-normal/201312/diagnostic-ethics-harmsbenefits-somatic-symptom-disorder
5. http://www.patient.co.uk/doctor/somatic-symptom-disorder
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2014年3月31日 星期一
關於癲癇婦女與抗癲癇藥物 (About Women with Epilepsy and Anti-epileptic Drugs)
作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報 103/04 期)
近年來，癲癇婦女(women with epilepsy, WWE)如何使用抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs, AEDs)，一直是個很熱門的議題，一方面是藥物致畸胎性(teratogenicity)的問題，另外是癲癇藥物濃度在懷孕的母體內往往會有波動變化，影響癲癇的治療效果。本文將從近十餘年的文獻回顧，整理出與癲癇婦女相關的重點摘要和治療共識，讓醫護人員和病患都能對「癲癇婦女的抗癲癇藥物治療」，有個簡單的概念。須先說明的是，不同的文獻，來自不同的實驗設計或方法，收案條件也不同，所以這些研究結論不盡然可以套用在每一個個案身上，讀者們若有疑問，還是應該向醫師諮詢，較為妥當。
癲癇孕婦比較容易生出畸形兒？
曾有文獻指出癲癇孕婦生下先天畸形的胎兒，其發生率約為健康孕婦的三倍[1]，但一篇挪威的研究顯示沒有差別(2.8% vs 2.5%)[2]；癲癇孕婦的嬰兒是否有先天畸形，應考慮懷孕時是否使用高風險抗癲癇藥物。
癲癇孕婦在懷孕時服用抗癲癇藥物，是否比較容易讓胎兒有重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)或遇到生產的問題？
大部分使用抗癲癇藥物的孕婦，胎兒出生後都是正常的；但也有研究指出，使用抗癲癇藥物的孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的風險約為沒有治療的孕婦的兩倍[3]；曾有統計顯示，在懷孕期間服用抗癲癇藥物的癲癇孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的機率為4.2%[4]。另一篇研究則寫出，與沒有癲癇的對照組相比，懷孕時孕婦曾服用抗癲癇藥物的嬰兒較多是早產兒、更常有出生時低體重(<2500g)、頭圍<2.5百分位數和Apgar低分的問題[2]。但無論有沒有使用抗癲癇藥物，癲癇孕婦較常接受剖腹產，而且其嬰兒都較易有胎兒小於妊娠年齡(SGA)的問題[2]。
既然服用抗癲癇藥物有畸胎性的風險，乾脆讓癲癇孕婦暫停治療？
英國研究曾報導，與未懷孕的癲癇婦女相比，懷孕的癲癇婦女很容易就自行停止使用抗癲癇藥物(兩倍的的停藥率)；懷孕前即不規律用藥的癲癇婦女，在懷孕後更容易自行停藥[5]，可能就是因為害怕、擔心服用抗癲癇藥物的畸胎性問題。其實，懷孕時，孕婦的全身強直陣攣性癲癇發作(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)與後續的多種負面情況有關，包括短胎齡(shorter GA)、早產率增加和嬰兒低體重的問題[6]，一般而言，除非懷孕前能維持長時間的無癲癇發作狀態[7]，否則不建議放棄治療。
癲癇孕婦若服用抗癲癇藥物，應該要注意什麼呢？
1. 癲癇婦女使用多重藥物治療(polytherapy)後，胎兒得到重大先天畸形的風險，高於單一藥物治療(monotherapy; 6% vs 3.7%)[4]，多重藥物治療也會增加嬰兒低體重的風險[6]，所以若情況穩定，應盡量避免使用多重藥物治療[8]。
2. 在所有抗癲癇藥物中，valproic acid(VPA)單一藥物治療有最高的先天畸形發生率(10.73%)[1]；在另一研究中，VPA單一藥物治療得到的重大先天畸形機率約為carbamazepine(CBZ)單一藥物治療的三倍[4]，其致畸胎性與每日服用劑量有關，尤其是當每日服用劑量大於1000毫克時[9]。此外，若VPA與lamotrigine(LGT)或CBZ一起合用，發生重大先天畸形的機率遠大於單用LGT(9.1% vs 1.9%)或CBZ(15.4% vs 2.9%)、或合用其他抗癲癇藥物(2.9%, 2.5%)的多重藥物治療[10]。
3. 懷孕時服用VPA，可能會與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)的風險相關[11]，也會增加胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
4. 由歐洲資料庫(EUROCAT)近十萬筆的新生兒資料顯示，懷孕前三個月使用VPA單一藥物治療容易得到的畸形為(括號內數字表示調整勝算比)：脊柱裂(spina bifida, 12.7)、心房中隔缺損(atrial septal defect, 2.5)、顎裂(cleft palate, 5.2)、尿道下裂(hypospadias, 4.8)、多指(polydactyly, 2.2)和顱縫早閉(craniosynostosis, 6.8)[13]。CBZ也會造成胎兒的脊柱裂，但風險仍比VPA低[14]。另外兩個研究則指出，懷孕時服用VPA，可能與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)有關[11]，也增加了胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
5. 北美資料庫研究顯示，與LGT和levetiracetam(LEV)相比，VPA及phenobarbital(PB)有較高的重大畸形風險[15]。
6. 參考上述文獻資料，對於考慮懷孕或已懷孕的癲癇婦女而言，VPA不應該是第一線用藥，應盡量避免使用之[8, 16]。
7. 孕婦服用phenytoin(PHT)或phenobarbital(PB)可能會影響胎兒往後的認知功能，應盡量避免使用之[8, 11]。
癲癇孕婦有沒有比較安全的用藥選擇？
1. 一個丹麥研究曾針對孕婦懷孕前三個月服用LGT、oxcarbazepine(OXC)、topiramate(TPM)、gabapentin(GBP)、LEV而計算各自的重大出生後缺陷(major birth defect)機率，結果是LGT 3.7%, OXC 2.8%, TPM 4.6%, GBP 1%, LEV 0%(後兩者收案數明顯較少)，總平均為3.2%(n=1532，對照組2.4%)，不論個別或平均比較，都不會增加重大出生後缺陷的風險[17]，Tellez-Zenteno等人的文章[18]也得出類似的結論。從EURAP資料庫的多變因分析研究看可看出，重大先天畸形的風險高低，不只與藥物種類有關，也與藥物劑量和其他變因(如父母是否有重大先天畸型)有相關[19]。
2. LGT是癲癇孕婦相對安全且常使用的抗癲癇藥物之一[5, 16, 20]；但也不是完全沒有畸胎性，一研究即指出，懷孕前三個月使用LGT，嬰兒得到重大先天畸形的機率為2.3%，為對照組的10.4倍[21]；另一個研究則說使用LGT後的嬰兒重大先天畸形機率為1-4.0%，且雙極性情緒疾患之婦女使用此藥後不會增加重大先天畸形之風險[22]。
3. 懷孕時常會影響癲癇藥物血中濃度(通常是下降)，因此建議癲癇孕婦服用LGT或OXC的過程中，應定期抽血監測藥物濃度，以避免因藥物濃度下降後引發的癲癇發作(break-through seizures)[9]；另篇文章則提及，孕婦在懷孕期間持續使用相同劑量的LEV，在懷孕最後三個月時的血液濃度是生產兩個月後的47%、生產一年後的62%，沒有發現任何新生兒有畸形問題，作者認為懷孕後期的LEV血液濃度降低是沒有危險的[23]。
4. 美國研究顯示，自2001年至2007年，孕婦使用抗癲癇藥的普及率上升，主要是在新一代抗癲癇藥的使用率增加了五倍；其中精神疾患是最常見的診斷，其次是癲癇和疼痛問題[24]；這裡所謂的新一代抗癲癇藥物，意指LGT、OXC、TPM、LEV等較晚研發出的藥物，由此可知懷孕時治療癲癇，民眾還是以藥物安全性為主要考量。
Harden等作者在2009年發表了一系列與癲癇婦女相關的實證文獻[7, 8, 25]，即便至今日還是很受用，在此將重點摘列如下表：
對於癲癇婦女來說，若有懷孕的打算，往往要承受比一般孕婦更加大的心理壓力，十分煎熬；但本文以詳細的醫學文獻為佐證，詳細說明了癲癇婦女可以提早作的準備，提供抗癲癇藥物的選擇方向，就是希望能夠避免病友們不必要的焦慮和憂心，也希望病友們多與醫師討論，配合定期血檢和產檢，如此一定可以快樂地迎接小生命！
註：
1.重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)：無法歸類於正常多樣性(normal variation)、而需手術或藥物治療的先天發育不良或殘缺。
2.單一藥物治療(monotherapy)：僅使用一種抗癲癇藥物治療。
3.多重藥物治療(polytherapy)：使用超過兩種以上的抗癲癇藥物治療。
參考資料：
1. Meador, K., et al., Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res, 2008. 81(1): p. 1-13.
2. Veiby, G., et al., Pregnancy, delivery, and outcome for the child in maternal epilepsy. Epilepsia, 2009. 50(9): p. 2130-9.
3. Wlodarczyk, B.J., et al., Antiepileptic drugs and pregnancy outcomes. Am J Med Genet A, 2012. 158A(8): p. 2071-90.
4. Morrow, J., et al., Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006. 77(2): p. 193-8.
5. Man, S.L., et al., Antiepileptic drugs during pregnancy in primary care: a UK population based study. PLoS One, 2012. 7(12): p. e52339.
6. Rauchenzauner, M., et al., Generalized tonic-clonic seizures and antiepileptic drugs during pregnancy--a matter of importance for the baby? J Neurol, 2013. 260(2): p. 484-8.
7. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): obstetrical complications and change in seizure frequency: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 126-32.
8. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 133-41.
9. Battino, D. and T. Tomson, Management of epilepsy during pregnancy. Drugs, 2007. 67(18): p. 2727-46.
10. Holmes, L.B., et al., Fetal effects of anticonvulsant polytherapies: different risks from different drug combinations. Arch Neurol, 2011. 68(10): p. 1275-81.
11. Harden, C.L., Antiepileptic drug teratogenesis: what are the risks for congenital malformations and adverse cognitive outcomes? Int Rev Neurobiol, 2008. 83: p.205-13.
12. Harden, C.L., In utero valproate exposure and autism: long suspected, finally proven. Epilepsy Curr, 2013. 13(6): p. 282-4.
13. Jentink, J., et al., Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med, 2010. 362(23): p. 2185-93.
14. Jentink, J., et al., Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations: systematic review and case-control study. BMJ, 2010. 341: p. c6581.
15. Hernandez-Diaz, S., et al., Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology, 2012. 78(21): p. 1692-9.
16. Tomson, T. and D. Battino, Teratogenic effects of antiepileptic medications. Neurol Clin, 2009. 27(4): p. 993-1002.
17. Molgaard-Nielsen, D. and A. Hviid, Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA, 2011. 305(19): p. 1996-2002.
18. Tellez-Zenteno, J.F., Babies exposed to newer-generation antiepileptic drugs (compared with no antiepileptic drug exposure) in the first-trimester of pregnancy are not at increased risk of major birth defects. Evid Based Med, 2012. 17(2): p. 66-7.
19. Tomson, T., et al., Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol, 2011. 10(7): p. 609-17.
20. Reimers, A. and E. Brodtkorb, Second-generation antiepileptic drugs and pregnancy: a guide for clinicians. Expert Rev Neurother, 2012. 12(6): p. 707-17.
21. Holmes, L.B., et al., Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy. Neurology, 2008. 70(22 Pt 2): p. 2152-8.
22. Berwaerts, K., P. Sienaert, and J. De Fruyt, [Teratogenic effects of lamotrigine in women with bipolar disorder]. Tijdschr Psychiatr, 2009. 51(10): p. 741-50.
23. Lopez-Fraile, I.P., et al., Levetiracetam plasma level monitoring during pregnancy, delivery, and postpartum: clinical and outcome implications. Epilepsy Behav, 2009. 15(3): p. 372-5.
24. Bobo, W.V., et al., Trends in the use of antiepileptic drugs among pregnant women in the US, 2001-2007: a medication exposure in pregnancy risk evaluation program study. Paediatr Perinat Epidemiol, 2012. 26(6): p. 578-88.
25. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 142-9.
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(本文刊於健康新竹縣電子報 103/04 期)
近年來，癲癇婦女(women with epilepsy, WWE)如何使用抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs, AEDs)，一直是個很熱門的議題，一方面是藥物致畸胎性(teratogenicity)的問題，另外是癲癇藥物濃度在懷孕的母體內往往會有波動變化，影響癲癇的治療效果。本文將從近十餘年的文獻回顧，整理出與癲癇婦女相關的重點摘要和治療共識，讓醫護人員和病患都能對「癲癇婦女的抗癲癇藥物治療」，有個簡單的概念。須先說明的是，不同的文獻，來自不同的實驗設計或方法，收案條件也不同，所以這些研究結論不盡然可以套用在每一個個案身上，讀者們若有疑問，還是應該向醫師諮詢，較為妥當。
癲癇孕婦比較容易生出畸形兒？
曾有文獻指出癲癇孕婦生下先天畸形的胎兒，其發生率約為健康孕婦的三倍[1]，但一篇挪威的研究顯示沒有差別(2.8% vs 2.5%)[2]；癲癇孕婦的嬰兒是否有先天畸形，應考慮懷孕時是否使用高風險抗癲癇藥物。
癲癇孕婦在懷孕時服用抗癲癇藥物，是否比較容易讓胎兒有重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)或遇到生產的問題？
大部分使用抗癲癇藥物的孕婦，胎兒出生後都是正常的；但也有研究指出，使用抗癲癇藥物的孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的風險約為沒有治療的孕婦的兩倍[3]；曾有統計顯示，在懷孕期間服用抗癲癇藥物的癲癇孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的機率為4.2%[4]。另一篇研究則寫出，與沒有癲癇的對照組相比，懷孕時孕婦曾服用抗癲癇藥物的嬰兒較多是早產兒、更常有出生時低體重(<2500g)、頭圍<2.5百分位數和Apgar低分的問題[2]。但無論有沒有使用抗癲癇藥物，癲癇孕婦較常接受剖腹產，而且其嬰兒都較易有胎兒小於妊娠年齡(SGA)的問題[2]。
既然服用抗癲癇藥物有畸胎性的風險，乾脆讓癲癇孕婦暫停治療？
英國研究曾報導，與未懷孕的癲癇婦女相比，懷孕的癲癇婦女很容易就自行停止使用抗癲癇藥物(兩倍的的停藥率)；懷孕前即不規律用藥的癲癇婦女，在懷孕後更容易自行停藥[5]，可能就是因為害怕、擔心服用抗癲癇藥物的畸胎性問題。其實，懷孕時，孕婦的全身強直陣攣性癲癇發作(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)與後續的多種負面情況有關，包括短胎齡(shorter GA)、早產率增加和嬰兒低體重的問題[6]，一般而言，除非懷孕前能維持長時間的無癲癇發作狀態[7]，否則不建議放棄治療。
癲癇孕婦若服用抗癲癇藥物，應該要注意什麼呢？
1. 癲癇婦女使用多重藥物治療(polytherapy)後，胎兒得到重大先天畸形的風險，高於單一藥物治療(monotherapy; 6% vs 3.7%)[4]，多重藥物治療也會增加嬰兒低體重的風險[6]，所以若情況穩定，應盡量避免使用多重藥物治療[8]。
2. 在所有抗癲癇藥物中，valproic acid(VPA)單一藥物治療有最高的先天畸形發生率(10.73%)[1]；在另一研究中，VPA單一藥物治療得到的重大先天畸形機率約為carbamazepine(CBZ)單一藥物治療的三倍[4]，其致畸胎性與每日服用劑量有關，尤其是當每日服用劑量大於1000毫克時[9]。此外，若VPA與lamotrigine(LGT)或CBZ一起合用，發生重大先天畸形的機率遠大於單用LGT(9.1% vs 1.9%)或CBZ(15.4% vs 2.9%)、或合用其他抗癲癇藥物(2.9%, 2.5%)的多重藥物治療[10]。
3. 懷孕時服用VPA，可能會與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)的風險相關[11]，也會增加胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
4. 由歐洲資料庫(EUROCAT)近十萬筆的新生兒資料顯示，懷孕前三個月使用VPA單一藥物治療容易得到的畸形為(括號內數字表示調整勝算比)：脊柱裂(spina bifida, 12.7)、心房中隔缺損(atrial septal defect, 2.5)、顎裂(cleft palate, 5.2)、尿道下裂(hypospadias, 4.8)、多指(polydactyly, 2.2)和顱縫早閉(craniosynostosis, 6.8)[13]。CBZ也會造成胎兒的脊柱裂，但風險仍比VPA低[14]。另外兩個研究則指出，懷孕時服用VPA，可能與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)有關[11]，也增加了胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
5. 北美資料庫研究顯示，與LGT和levetiracetam(LEV)相比，VPA及phenobarbital(PB)有較高的重大畸形風險[15]。
6. 參考上述文獻資料，對於考慮懷孕或已懷孕的癲癇婦女而言，VPA不應該是第一線用藥，應盡量避免使用之[8, 16]。
7. 孕婦服用phenytoin(PHT)或phenobarbital(PB)可能會影響胎兒往後的認知功能，應盡量避免使用之[8, 11]。
癲癇孕婦有沒有比較安全的用藥選擇？
1. 一個丹麥研究曾針對孕婦懷孕前三個月服用LGT、oxcarbazepine(OXC)、topiramate(TPM)、gabapentin(GBP)、LEV而計算各自的重大出生後缺陷(major birth defect)機率，結果是LGT 3.7%, OXC 2.8%, TPM 4.6%, GBP 1%, LEV 0%(後兩者收案數明顯較少)，總平均為3.2%(n=1532，對照組2.4%)，不論個別或平均比較，都不會增加重大出生後缺陷的風險[17]，Tellez-Zenteno等人的文章[18]也得出類似的結論。從EURAP資料庫的多變因分析研究看可看出，重大先天畸形的風險高低，不只與藥物種類有關，也與藥物劑量和其他變因(如父母是否有重大先天畸型)有相關[19]。
2. LGT是癲癇孕婦相對安全且常使用的抗癲癇藥物之一[5, 16, 20]；但也不是完全沒有畸胎性，一研究即指出，懷孕前三個月使用LGT，嬰兒得到重大先天畸形的機率為2.3%，為對照組的10.4倍[21]；另一個研究則說使用LGT後的嬰兒重大先天畸形機率為1-4.0%，且雙極性情緒疾患之婦女使用此藥後不會增加重大先天畸形之風險[22]。
3. 懷孕時常會影響癲癇藥物血中濃度(通常是下降)，因此建議癲癇孕婦服用LGT或OXC的過程中，應定期抽血監測藥物濃度，以避免因藥物濃度下降後引發的癲癇發作(break-through seizures)[9]；另篇文章則提及，孕婦在懷孕期間持續使用相同劑量的LEV，在懷孕最後三個月時的血液濃度是生產兩個月後的47%、生產一年後的62%，沒有發現任何新生兒有畸形問題，作者認為懷孕後期的LEV血液濃度降低是沒有危險的[23]。
4. 美國研究顯示，自2001年至2007年，孕婦使用抗癲癇藥的普及率上升，主要是在新一代抗癲癇藥的使用率增加了五倍；其中精神疾患是最常見的診斷，其次是癲癇和疼痛問題[24]；這裡所謂的新一代抗癲癇藥物，意指LGT、OXC、TPM、LEV等較晚研發出的藥物，由此可知懷孕時治療癲癇，民眾還是以藥物安全性為主要考量。
Harden等作者在2009年發表了一系列與癲癇婦女相關的實證文獻[7, 8, 25]，即便至今日還是很受用，在此將重點摘列如下表：
對於癲癇婦女來說，若有懷孕的打算，往往要承受比一般孕婦更加大的心理壓力，十分煎熬；但本文以詳細的醫學文獻為佐證，詳細說明了癲癇婦女可以提早作的準備，提供抗癲癇藥物的選擇方向，就是希望能夠避免病友們不必要的焦慮和憂心，也希望病友們多與醫師討論，配合定期血檢和產檢，如此一定可以快樂地迎接小生命！
註：
1.重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)：無法歸類於正常多樣性(normal variation)、而需手術或藥物治療的先天發育不良或殘缺。
2.單一藥物治療(monotherapy)：僅使用一種抗癲癇藥物治療。
3.多重藥物治療(polytherapy)：使用超過兩種以上的抗癲癇藥物治療。
參考資料：
1. Meador, K., et al., Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res, 2008. 81(1): p. 1-13.
2. Veiby, G., et al., Pregnancy, delivery, and outcome for the child in maternal epilepsy. Epilepsia, 2009. 50(9): p. 2130-9.
3. Wlodarczyk, B.J., et al., Antiepileptic drugs and pregnancy outcomes. Am J Med Genet A, 2012. 158A(8): p. 2071-90.
4. Morrow, J., et al., Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006. 77(2): p. 193-8.
5. Man, S.L., et al., Antiepileptic drugs during pregnancy in primary care: a UK population based study. PLoS One, 2012. 7(12): p. e52339.
6. Rauchenzauner, M., et al., Generalized tonic-clonic seizures and antiepileptic drugs during pregnancy--a matter of importance for the baby? J Neurol, 2013. 260(2): p. 484-8.
7. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): obstetrical complications and change in seizure frequency: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 126-32.
8. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 133-41.
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10. Holmes, L.B., et al., Fetal effects of anticonvulsant polytherapies: different risks from different drug combinations. Arch Neurol, 2011. 68(10): p. 1275-81.
11. Harden, C.L., Antiepileptic drug teratogenesis: what are the risks for congenital malformations and adverse cognitive outcomes? Int Rev Neurobiol, 2008. 83: p.205-13.
12. Harden, C.L., In utero valproate exposure and autism: long suspected, finally proven. Epilepsy Curr, 2013. 13(6): p. 282-4.
13. Jentink, J., et al., Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med, 2010. 362(23): p. 2185-93.
14. Jentink, J., et al., Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations: systematic review and case-control study. BMJ, 2010. 341: p. c6581.
15. Hernandez-Diaz, S., et al., Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology, 2012. 78(21): p. 1692-9.
16. Tomson, T. and D. Battino, Teratogenic effects of antiepileptic medications. Neurol Clin, 2009. 27(4): p. 993-1002.
17. Molgaard-Nielsen, D. and A. Hviid, Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA, 2011. 305(19): p. 1996-2002.
18. Tellez-Zenteno, J.F., Babies exposed to newer-generation antiepileptic drugs (compared with no antiepileptic drug exposure) in the first-trimester of pregnancy are not at increased risk of major birth defects. Evid Based Med, 2012. 17(2): p. 66-7.
19. Tomson, T., et al., Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol, 2011. 10(7): p. 609-17.
20. Reimers, A. and E. Brodtkorb, Second-generation antiepileptic drugs and pregnancy: a guide for clinicians. Expert Rev Neurother, 2012. 12(6): p. 707-17.
21. Holmes, L.B., et al., Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy. Neurology, 2008. 70(22 Pt 2): p. 2152-8.
22. Berwaerts, K., P. Sienaert, and J. De Fruyt, [Teratogenic effects of lamotrigine in women with bipolar disorder]. Tijdschr Psychiatr, 2009. 51(10): p. 741-50.
23. Lopez-Fraile, I.P., et al., Levetiracetam plasma level monitoring during pregnancy, delivery, and postpartum: clinical and outcome implications. Epilepsy Behav, 2009. 15(3): p. 372-5.
24. Bobo, W.V., et al., Trends in the use of antiepileptic drugs among pregnant women in the US, 2001-2007: a medication exposure in pregnancy risk evaluation program study. Paediatr Perinat Epidemiol, 2012. 26(6): p. 578-88.
25. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 142-9.
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2014年3月2日 星期日
肢體失用症(Limb Apraxia)
作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報201403期)
以前有個內科住院醫師曾問筆者「這個昏迷的病人，算不算有失語症」，聽完，不禁莞爾一笑，因為諸如失語症(aphasia)、失用症(apraxia)等等的高階大腦認知障礙，都必須建立在意識狀況清楚的前提下，方能測試、診斷。憶及此事，讓筆者一時心血來潮，向各位同好和讀者介紹肢體失用症(limb apraxia)。
肢體失用症為一種「無法使用肢體表現出已學過的技能」的認知缺損，其基本診斷前提為：
1. 不能有基本運動功能損失(如運動皮質區受傷的病人，不能將其患肢無力舉杯喝水，歸咎於失用症)；
2. 不能有初級感覺功能損失(如視覺皮質區受傷的病人，不能將其視覺缺損造成無法取杯喝水，歸咎於失用症)；
3. 不自主運動(顫抖、肌躍、舞蹈症等)不屬於失用症；
4. 若受損之運動功能可歸因於其他認知功能缺損，如注意力、語言理解、記憶、執行等缺損，那麼也無法將其歸咎於失用症。
由以上前提可知，失用症是一個「接收端良好、輸出端良好、卻因大腦處理指令失常而無法執行技能」的狀態，例如：患者看的到鐵槌、鐵釘，手臂也有力氣，卻無法正常使用鐵鎚；如此的情形常讓人疑惑不解，大腦的處理程序，究竟出了什麼問題呢？
不同區域的大腦功能喪失，會表現出不同的肢體失用症，以下以一張簡明的大腦傳導路徑圖來分別闡述各種肢體失用症與其可能病灶位置：
註：SMA: supplementary motor area(運動輔助區); CS system: corticospinal system(皮質脊髓系統)
a. Ideomotor apraxia – parietal variant (意想運動性失用症─頂葉型)：最常見的失用症，源於左大腦頂葉的運動規劃能力(movement formula)損傷，患者的症狀包括：無法理解手勢的意義、無法模仿手勢、無法依語言指令而模擬動作(pantomime)及有不等程度的實物操作功能喪失。
b. Ideomotor apraxia – disconnection variant (意想運動性失用症─失聯型)：源於運動輔助區(SMA)或其神經連結的功能損失，其運動規劃能力無礙，但由於神經連結受損，患者仍會有無法模仿手勢、無法依語言指令而模擬動作(pantomime)及不等程度的實物操作功能喪失。
c. Verbal dissociation apraxia (語言解離失用症)：源於語言區與左大腦頂葉的神經連結功能損失，使語言指令無法進入左大腦頂葉進行運動規劃，而不能產生連續性動作、或無法依指示而模擬動作；若以圖片或手勢的視覺指示取代語言指令，則不會發生上述的失用症。(例：叫患者用剪刀剪紙，患者無法執行，但實際操作示範後，患者可以執行同樣的動作。)
d. Visual dissociation apraxia (視覺解離失用症)；源於視覺區與左大腦頂葉的神經連結功能損失，使視覺指示無法進入左大腦頂葉進行運動規劃，而有與上段所述相同的失用症；若以語言指令測試，則不會發生症狀。
e. Conceptual apraxia (概念失用症)：源於後大腦頂葉的損傷，常見於阿茲海默病及其他失智症；患者喪失使用工具的知識和概念，而無法挑對工具，或做出使用該工具的正確動作。舉例說明，若指示患者模擬「用鐵槌敲打鐵釘」的動作，卻見患者做出用十字起子栓緊螺絲的動作，即為此失用症之典型。概念失用症常與意想運動性失用症同時發生，也可以單獨發生，足見工具概念和運動規劃能力應為不同的腦部區域所管理。
f. Limb-kinetic apraxia (肢動型失用症)：因為初級運動皮質區或皮質脊髓系統的損傷，患者無法做出精細的手指動作(如扣鈕扣、綁鞋帶等)，常以單側症狀表現；醫師應小心鑑別診斷是否可能為右大腦頂葉損傷、optic ataxia或incoordination之情形。部分學派認為肢動型失用症不符合真正的失用症定義(即違背了「不能有基本的運動功能損失」之前提)，但也有其他論述指出此症狀無法以單純的肢體無力來解釋，仍可視為一種失用症。
g. Callosal apraxia (胼胝體失用症)：源於胼胝體病灶而導致的非慣用肢體失用症(對右撇子而言，非慣用肢體是左手)。患者看的懂手勢，也了解語言指令，卻無法使用非慣用肢體來模擬或模仿動作(若為慣用肢體則正常)，有時候甚至會發生右手扣鈕扣、左手解鈕扣之類的「外星人之手症候群(alien hand syndrome)」，大多發生在中風患者及接受過胼胝體切除術的病人。
h. Ideational apraxia(意念性失用症)：患者無法完成連續的動作而達成目標，比方說無法完成寄信的連續動作(折信紙→放入信封→密封→貼郵票→寫地址→投入信箱)。其病灶位置尚不明確，可能是額葉或運動輔助區；但很不幸地卻已被取了一個誤導的名稱，因為這種失用症跟「意念」或「工具概念」無關，應與「無法完成連續動作」的功能較有相關。
臨床上，醫師會使用很多測驗技巧來探測個案有無失用症(兩側肢體須分別測試)，將一一列舉如下：
1. 依口語指令而模擬動作：梳頭、刷牙、拋硬幣、使用剪刀/鐵鎚/螺絲起子、做出各種手勢如再見、打招呼、搭便車(hitchhike)、示意某人過來、示意某人止步等。
2. 模仿手勢：醫師先做一種手勢，讓個案照樣做一次。
3. 手勢意義：醫師先做一種手勢，讓個案回答此手勢意義或目的為何。
4. 連續動作：要求個案做出寄信或製作三明治等連續動作。
5. 概念知識：陳列工具或其圖片，要求個案使用此工具、或做出使用此工具的手勢(如讓個案使用鐵鎚、或做出使用鐵鎚的手勢)。
6. 精細動作：要求個案用手指快速地反覆輕點桌面、姆指輪流輕觸其他四指尖、不滑動硬幣而將硬幣刁起等動作。
7. 實物操作：若高度懷疑有肢體失用症，則讓個案使用實物(類似上述之第5點)；大多失用症患者使用實物時，症狀會緩解許多。
(本文刊於健康新竹縣電子報201403期)
以前有個內科住院醫師曾問筆者「這個昏迷的病人，算不算有失語症」，聽完，不禁莞爾一笑，因為諸如失語症(aphasia)、失用症(apraxia)等等的高階大腦認知障礙，都必須建立在意識狀況清楚的前提下，方能測試、診斷。憶及此事，讓筆者一時心血來潮，向各位同好和讀者介紹肢體失用症(limb apraxia)。
肢體失用症為一種「無法使用肢體表現出已學過的技能」的認知缺損，其基本診斷前提為：
1. 不能有基本運動功能損失(如運動皮質區受傷的病人，不能將其患肢無力舉杯喝水，歸咎於失用症)；
2. 不能有初級感覺功能損失(如視覺皮質區受傷的病人，不能將其視覺缺損造成無法取杯喝水，歸咎於失用症)；
3. 不自主運動(顫抖、肌躍、舞蹈症等)不屬於失用症；
4. 若受損之運動功能可歸因於其他認知功能缺損，如注意力、語言理解、記憶、執行等缺損，那麼也無法將其歸咎於失用症。
由以上前提可知，失用症是一個「接收端良好、輸出端良好、卻因大腦處理指令失常而無法執行技能」的狀態，例如：患者看的到鐵槌、鐵釘，手臂也有力氣，卻無法正常使用鐵鎚；如此的情形常讓人疑惑不解，大腦的處理程序，究竟出了什麼問題呢？
不同區域的大腦功能喪失，會表現出不同的肢體失用症，以下以一張簡明的大腦傳導路徑圖來分別闡述各種肢體失用症與其可能病灶位置：
註：SMA: supplementary motor area(運動輔助區); CS system: corticospinal system(皮質脊髓系統)
a. Ideomotor apraxia – parietal variant (意想運動性失用症─頂葉型)：最常見的失用症，源於左大腦頂葉的運動規劃能力(movement formula)損傷，患者的症狀包括：無法理解手勢的意義、無法模仿手勢、無法依語言指令而模擬動作(pantomime)及有不等程度的實物操作功能喪失。
b. Ideomotor apraxia – disconnection variant (意想運動性失用症─失聯型)：源於運動輔助區(SMA)或其神經連結的功能損失，其運動規劃能力無礙，但由於神經連結受損，患者仍會有無法模仿手勢、無法依語言指令而模擬動作(pantomime)及不等程度的實物操作功能喪失。
c. Verbal dissociation apraxia (語言解離失用症)：源於語言區與左大腦頂葉的神經連結功能損失，使語言指令無法進入左大腦頂葉進行運動規劃，而不能產生連續性動作、或無法依指示而模擬動作；若以圖片或手勢的視覺指示取代語言指令，則不會發生上述的失用症。(例：叫患者用剪刀剪紙，患者無法執行，但實際操作示範後，患者可以執行同樣的動作。)
d. Visual dissociation apraxia (視覺解離失用症)；源於視覺區與左大腦頂葉的神經連結功能損失，使視覺指示無法進入左大腦頂葉進行運動規劃，而有與上段所述相同的失用症；若以語言指令測試，則不會發生症狀。
e. Conceptual apraxia (概念失用症)：源於後大腦頂葉的損傷，常見於阿茲海默病及其他失智症；患者喪失使用工具的知識和概念，而無法挑對工具，或做出使用該工具的正確動作。舉例說明，若指示患者模擬「用鐵槌敲打鐵釘」的動作，卻見患者做出用十字起子栓緊螺絲的動作，即為此失用症之典型。概念失用症常與意想運動性失用症同時發生，也可以單獨發生，足見工具概念和運動規劃能力應為不同的腦部區域所管理。
f. Limb-kinetic apraxia (肢動型失用症)：因為初級運動皮質區或皮質脊髓系統的損傷，患者無法做出精細的手指動作(如扣鈕扣、綁鞋帶等)，常以單側症狀表現；醫師應小心鑑別診斷是否可能為右大腦頂葉損傷、optic ataxia或incoordination之情形。部分學派認為肢動型失用症不符合真正的失用症定義(即違背了「不能有基本的運動功能損失」之前提)，但也有其他論述指出此症狀無法以單純的肢體無力來解釋，仍可視為一種失用症。
g. Callosal apraxia (胼胝體失用症)：源於胼胝體病灶而導致的非慣用肢體失用症(對右撇子而言，非慣用肢體是左手)。患者看的懂手勢，也了解語言指令，卻無法使用非慣用肢體來模擬或模仿動作(若為慣用肢體則正常)，有時候甚至會發生右手扣鈕扣、左手解鈕扣之類的「外星人之手症候群(alien hand syndrome)」，大多發生在中風患者及接受過胼胝體切除術的病人。
h. Ideational apraxia(意念性失用症)：患者無法完成連續的動作而達成目標，比方說無法完成寄信的連續動作(折信紙→放入信封→密封→貼郵票→寫地址→投入信箱)。其病灶位置尚不明確，可能是額葉或運動輔助區；但很不幸地卻已被取了一個誤導的名稱，因為這種失用症跟「意念」或「工具概念」無關，應與「無法完成連續動作」的功能較有相關。
臨床上，醫師會使用很多測驗技巧來探測個案有無失用症(兩側肢體須分別測試)，將一一列舉如下：
1. 依口語指令而模擬動作：梳頭、刷牙、拋硬幣、使用剪刀/鐵鎚/螺絲起子、做出各種手勢如再見、打招呼、搭便車(hitchhike)、示意某人過來、示意某人止步等。
2. 模仿手勢：醫師先做一種手勢，讓個案照樣做一次。
3. 手勢意義：醫師先做一種手勢，讓個案回答此手勢意義或目的為何。
4. 連續動作：要求個案做出寄信或製作三明治等連續動作。
5. 概念知識：陳列工具或其圖片，要求個案使用此工具、或做出使用此工具的手勢(如讓個案使用鐵鎚、或做出使用鐵鎚的手勢)。
6. 精細動作：要求個案用手指快速地反覆輕點桌面、姆指輪流輕觸其他四指尖、不滑動硬幣而將硬幣刁起等動作。
7. 實物操作：若高度懷疑有肢體失用症，則讓個案使用實物(類似上述之第5點)；大多失用症患者使用實物時，症狀會緩解許多。
目前對於失用症患者，尚無有效的藥物治療，大多仍以復健治療為主。以中風後失用症的患者來說，中風後六個月內能否改善失用症，往往預測患者往後能否重返職場，這也是筆者常向家屬強調「中風後六個月」是復健黃金時期的原因。失用症患者的照顧和復健療程可能艱辛而漫長，但熟能生巧、勤能補拙，筆者相信在勤而不懈的努力下，患者的功能狀態應該還是會有改善的，也請家屬們不要放棄，繼續給予患者最大的支持和鼓勵。
參考資料：
Neurology in Clinical Practice 6th ed. P.117-123
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參考資料：
Neurology in Clinical Practice 6th ed. P.117-123
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2014年2月1日 星期六
血清素再吸收抑制劑(SSRI)在缺血性腦中風的治療與應用
作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報201402期)
(本文刊於健康新竹縣電子報201402期)
缺血性腦中風(以下簡稱中風)一直是國人害怕的疾病，不光是其影響生命的危險，也是因為中風後伴隨肢體、語言失能的狀態，兼之長時間的復健需求，家屬必須付出很多心力和精神來照顧病人。一旦錯過血栓溶解劑的使用時機(中風症狀發生後4.5小時內)，則只能被動地使用「預防再次中風」的藥物，如抗血小板劑、抗凝血劑及治療三高(高血壓/糖尿病/高血脂)用藥，很少討論如何「促進肢體功能恢復」的藥物治療，甚為可惜。
選擇性血清素再吸收抑制劑(Selective serotonin
reuptake inhibitor, SSRI)原本是精神科的一類用藥(包括fluoxetine, citalopram,
escitalopram, paroxetine, sertraline)，除了情緒性疾患外，關於中風方面，原多侷限於中風後憂鬱症的治療。但近年來對於其「促進中風後運動功能的恢復」方面的研究日益增加；2001年即有研究顯示，中風患者使用單一劑量fluoxetine，就能增進患肢的運動功能，推測與腦內感覺和運動皮質活化有關[1]。
2011年，法國的「火焰」試驗(FLAME trial)共收案118位年齡18至85歲、因中風而導致中重度運動障礙的病人，一半的病人在發生中風5-10日後連續服用90日的fluoxetine
(20mg daily)，另一半則吃安慰劑，90日後發現fluoxetine組病人的Fugl-Meyer motor scale分數較好(34 vs 24.3 points，意味著運動功能恢復較多)[2]。作者群同時引用了很多文獻去解釋可能的機轉，包括其抗發炎效果、促進海馬迴神經再生(increased hippocampal
neurogenesis)及降低運動皮質區的激化作用(decreased motor
cortex excitability)[2]，另外亦有文獻指出SSRI可以拉升血液中的血管內皮生長因子(vascular endothelial
growth factor, VEGF)[3]，諸多效果均與中風後運動功能恢復有關。
「火焰」試驗的成果瞬間點燃了中風病患的希望之光，究竟是不是應該要讓中風患者在早期即服用SSRI[4]，竟成為熱門話題。2012年，Mead等作者統合分析了八個關於「SSRI用於中風患者」的試驗，發現大多試驗的結果是贊成讓中風患者使用SSRI的，SSRI似可促進中風患者改善依賴性、失能、焦慮和憂鬱的狀況，但各試驗的變異性太大，尚無法整合出一致性結論[5]。
2013年登於「中風(Stroke)」期刊的丹麥研究指出，中風病患使用SSRI的確能減少發生心血管不良事件的風險，但也伴隨較高的出血風險[6]；原來，SSRI會抑制血小板上的血清素轉運體(serotonin transporter)，可能讓血小板無法回收血清素而導致形成血塊的功能下降，進而造成出血風險上升[7,
8]，2012年「神經學(Neurology)」期刊的一篇整合分析研究也提及SSRI的確會造成腦出血風險上升，但考慮此不良事件極少，這樣的絕對風險還是很低的[9]。對於本來就會服用抗血小板劑或抗凝血劑的中風患者來說，「出血風險」的確是一個需要小心注意的副作用。
另外，舉fluoxetine為例，它會抑制人體代謝酵素cytochrome P450 (CYP) 2C19和CYP2D6[10]，可能會降低clopidogrel的預防中風效果，同時服用恐致事倍功半，這樣的藥物交互作用也不得不注意。
參考資料：
2013年12月3日 星期二
額顳葉失智症(Frontotemporal Dementia)
本文登於健康新竹縣電子報 201312 期杏林春暖專欄
作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
年已半百的劉伯伯被姪兒阿達和小鴻帶來診間求診，阿達很困擾地說，最近兩年劉伯伯個性漸漸變的沒耐心、容易衝動而說出令人難堪的話語，且行為愈發怪異，常對鄰居或路人有突然的觸摸行為，阿達多次勸告也不聽。小鴻有次去探望劉伯伯時，這才發現其住處因為忘了繳水電費，被斷水斷電，也意外察覺劉伯伯家裡環境髒亂不堪，臥房地上滿是condoms 和sanitary pads，陽台也有穿過而棄置的內褲，直令人搖頭。阿達和小鴻幫忙清掃劉伯伯家裡時，只聽見他在屋內狂聲怒罵「惡魔」、「下三濫」、「無恥」、「和你扯上關係算我倒楣」等言語，劉伯伯意識混亂的狀況，讓阿達和小鴻決定趕快帶劉伯伯來就醫。
經醫師檢查發現，除了有點多話和輕微保留症(perseverations)外，劉伯伯語言的表達功能完好，時空定向感和短期記憶力也大致良好，無家族史，但對於過去的事情不太有情緒反應，部分判斷違常，也缺乏病識感。其腦部電腦斷層影像則顯示有明顯的額顳葉萎縮。至此，醫師已強烈懷疑劉伯伯罹患額顳葉失智症(Frontotemporal Dementia, FTD)，為求謹慎，將劉伯伯轉至醫學中心安排SPECT及PET檢查，更加確認了此一診斷。
額顳葉失智症依主要症狀不同又分為額葉分型(frontal variant, i.e. behavioral variant)、原發性進行性失語症(primary progressive aphasia)、語意型失智症(semantic dementia)及與運動神經元疾病相關的分型(FTD-MND)，約佔了全體失智症患者的5-15%[1]。以劉伯伯罹患的額葉分型來說，好發於年齡45-65 歲的族群[2]，患者男女比例相同；其臨床特色正如前二段所描述：逐漸的病情進展、人際行為退化、個人衛生或清潔變差、情緒平板、低病識感等等，某些病人會有異常的收集或囤積行為(hoarding)，或可視為一種強迫症的表現。詳細的額顳葉失智症診斷標準可參考1998 年的Neary’s Consensus criteria(在額葉分型這部份有更新的診斷標準)，至於腦部影像(CT/MRI/SPECT/PET)偵測到的額顳葉異常，則可作為臨床診斷之外更佳的佐證；而額顳葉失智症的病理及分類非常繁複龐雜，本文暫不贅述。
有趣的是，如果由嚴重家內髒亂(Severe Domestic Squalor, SDS)的個案群來看，會發現超過一半的個案患有失智症、精神分裂症或物質依賴(包括酗酒)[3]。Snowdon 在其2007 年的文章也指出，SDS 個案們除了上述診斷的成因外，也有個性方面的問題，另外有證據指出長期的忽略個人衛生及清潔非常可能導因於額葉的變化[4]，其2011 年的長期追蹤發現2/3 的SDS 個案有異常囤積的行為[5]，更能與額葉功能失常的個案行為表現遙相輝映；可惜文中並沒有深入的次族群分析，但由SDS 的相關研究可知，明顯的個人衛生及清潔變差在老人族群中，是個值得注意的警訊。
劉伯伯在接受藥物治療後，情緒的穩定度大為好轉，現在住在嘉義的長照機構中，總算讓阿達和小鴻放心不少。
參考文獻
1. Mohandas, E. and V. Rajmohan, Frontotemporal dementia: An updated overview. Indian J Psychiatry, 2009. 51 Suppl 1: p. S65-9.
2. Neary, D., J. Snowden, and D. Mann, Frontotemporal dementia. Lancet Neurol, 2005. 4(11): p. 771-80.
作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
年已半百的劉伯伯被姪兒阿達和小鴻帶來診間求診，阿達很困擾地說，最近兩年劉伯伯個性漸漸變的沒耐心、容易衝動而說出令人難堪的話語，且行為愈發怪異，常對鄰居或路人有突然的觸摸行為，阿達多次勸告也不聽。小鴻有次去探望劉伯伯時，這才發現其住處因為忘了繳水電費，被斷水斷電，也意外察覺劉伯伯家裡環境髒亂不堪，臥房地上滿是condoms 和sanitary pads，陽台也有穿過而棄置的內褲，直令人搖頭。阿達和小鴻幫忙清掃劉伯伯家裡時，只聽見他在屋內狂聲怒罵「惡魔」、「下三濫」、「無恥」、「和你扯上關係算我倒楣」等言語，劉伯伯意識混亂的狀況，讓阿達和小鴻決定趕快帶劉伯伯來就醫。
經醫師檢查發現，除了有點多話和輕微保留症(perseverations)外，劉伯伯語言的表達功能完好，時空定向感和短期記憶力也大致良好，無家族史，但對於過去的事情不太有情緒反應，部分判斷違常，也缺乏病識感。其腦部電腦斷層影像則顯示有明顯的額顳葉萎縮。至此，醫師已強烈懷疑劉伯伯罹患額顳葉失智症(Frontotemporal Dementia, FTD)，為求謹慎，將劉伯伯轉至醫學中心安排SPECT及PET檢查，更加確認了此一診斷。
額顳葉失智症依主要症狀不同又分為額葉分型(frontal variant, i.e. behavioral variant)、原發性進行性失語症(primary progressive aphasia)、語意型失智症(semantic dementia)及與運動神經元疾病相關的分型(FTD-MND)，約佔了全體失智症患者的5-15%[1]。以劉伯伯罹患的額葉分型來說，好發於年齡45-65 歲的族群[2]，患者男女比例相同；其臨床特色正如前二段所描述：逐漸的病情進展、人際行為退化、個人衛生或清潔變差、情緒平板、低病識感等等，某些病人會有異常的收集或囤積行為(hoarding)，或可視為一種強迫症的表現。詳細的額顳葉失智症診斷標準可參考1998 年的Neary’s Consensus criteria(在額葉分型這部份有更新的診斷標準)，至於腦部影像(CT/MRI/SPECT/PET)偵測到的額顳葉異常，則可作為臨床診斷之外更佳的佐證；而額顳葉失智症的病理及分類非常繁複龐雜，本文暫不贅述。
有趣的是，如果由嚴重家內髒亂(Severe Domestic Squalor, SDS)的個案群來看，會發現超過一半的個案患有失智症、精神分裂症或物質依賴(包括酗酒)[3]。Snowdon 在其2007 年的文章也指出，SDS 個案們除了上述診斷的成因外，也有個性方面的問題，另外有證據指出長期的忽略個人衛生及清潔非常可能導因於額葉的變化[4]，其2011 年的長期追蹤發現2/3 的SDS 個案有異常囤積的行為[5]，更能與額葉功能失常的個案行為表現遙相輝映；可惜文中並沒有深入的次族群分析，但由SDS 的相關研究可知，明顯的個人衛生及清潔變差在老人族群中，是個值得注意的警訊。
劉伯伯在接受藥物治療後，情緒的穩定度大為好轉，現在住在嘉義的長照機構中，總算讓阿達和小鴻放心不少。
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1. Mohandas, E. and V. Rajmohan, Frontotemporal dementia: An updated overview. Indian J Psychiatry, 2009. 51 Suppl 1: p. S65-9.
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4. Snowdon, J., A. Shah, and G. Halliday, Severe domestic squalor: a review. Int Psychogeriatr, 2007. 19(1): p. 37-51.
5. Snowdon, J. and G. Halliday, A study of severe domestic squalor: 173 cases referred to an old age psychiatry service. Int Psychogeriatr, 2011. 23(2): p.308-14.
4. Snowdon, J., A. Shah, and G. Halliday, Severe domestic squalor: a review. Int Psychogeriatr, 2007. 19(1): p. 37-51.
5. Snowdon, J. and G. Halliday, A study of severe domestic squalor: 173 cases referred to an old age psychiatry service. Int Psychogeriatr, 2011. 23(2): p.308-14.
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2013年11月2日 星期六
拉弗拉病(Lafora disease)
作者：台北榮總新竹分院神經內科羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報-2013/11期<杏林春暖>專欄)
1911年Gonzalo Lafora醫師發表了第一篇關於拉弗拉病(Lafora disease)的文章，內容由數位病人的屍檢(autopsy)報告而來，他發現這些病人都是十幾歲的青少年，而且都有肌躍性癲癇(myoclonic epilepsy)和失智症的臨床症狀，神經節細胞內有疑似類澱粉體(amyloid bodies)，後來才發現這些異常沉積物為厭水性多醣類，即為拉弗拉體(Lafora body)。
拉弗拉病是體隱性遺傳疾病，好發於12-17歲的青少年，也是進展性肌躍癲癇症(progressive myoclonic epilepsy)的五大鑑別診斷之一。病人常有癲癇、肌躍症和智能衰退的症狀。癲癇症是大多數病人最常見的第一個症狀，特別好發於枕葉且伴隨有暫時性目盲和視幻覺，也可以是肌躍性癲癇、非典型失神性癲癇、失張性癲癇或複雜型局部發作。初期的腦波圖可看到多發低頻(1-6Hz)棘慢複合波和光敏性，至病程晚期，腦波圖會呈現惡化的背景波、正常睡眠波型消失及好發於枕部的高頻(6-12Hz)棘慢複合波。
在發現癲癇兩三年後，病人開始有明顯的驚嚇(startle)性肌躍症，可出現在身體任何部位，但睡眠時會緩解；與此同時，病人的智能狀況也會開始衰退至嚴重失智症(dementia)。隨著病程進展，病人的癲癇症會越來越難以藥物控制，也容易有頻繁的癲癇重積症(status epilepticus)。另外，病人也會漸漸有構音障礙(dysarthria)和共濟失調症(ataxia)的症狀，最後多因嚴重的失智症和肌躍症而失能，很少病人能存活超過十年。
然而，若有類似症狀的病人年齡小於6歲或大於20歲、有視神經萎縮、黃斑退化、很長的病程或正常的智力，診斷拉弗拉病前都要三思，因為以上幾點皆非拉弗拉病的典型特徵，須多考慮其他的鑑別診斷。
病理上，拉弗拉體是圓形、嗜鹼性、PAS染色陽性(暗示其成分為多醣體)而大小約3-30nm的細胞內涵物，鏡顯下觀察，其核顏色深而周圍為淡色，於大腦內，只在神經細胞體和樹突內染出。若僅論神經系統，拉弗拉體大部份存在於病人的大腦皮質、黑質、視丘、蒼白球和小腦齒核，但其實病人的全身器官、細胞內幾乎都有拉弗拉體，以往，常藉由腋下汗腺(或肝、腦)切片有無發現拉弗拉體來確立診斷，現在大多已使用DNA定序方法來確診。
八成的拉弗拉病導因於EPM2A和NHLRC1(EPM2B)的基因缺陷或突變[1]，前者做出Laforin，後者做出Malin。Laforin可以使多醣體去磷酸化，阻止多醣體異常的沉積，而Malin則與Laforin結合，協調代謝與釋出Laforin等作用；EPM2A和NHLRC1(EPM2B)的基因缺陷導致Laforin和Malin功能不良，造成多醣體異常堆積在細胞內(即拉弗拉體)，進而造成神經元的死亡。這兩個基因缺陷/突變的分佈有族群差異，西班牙和印度病人大部份為EPM2A缺陷，而阿拉伯、義大利、日本和法國病人大部份為NHLRC1(EPM2B)缺陷[1]。在台灣，關於拉弗拉病的醫學文獻極少，有一篇個案報告曾於2009年發表，但基因缺陷既非EPM2A亦非NHLRC1(EPM2B)[2]，由此可知此病尚有其他的致病機轉，仍待努力研究。
拉弗拉病至今沒有有效治療藥物，臨床處置皆以症狀控制和支持性療法為主[3]，期待在不久的將來，能有藥物或分子生物治療方法，造福患者。
References:
1. Singh, S. and S. Ganesh, Lafora progressive myoclonus epilepsy: a meta-analysis of reported mutations in the first decade following the discovery of the EPM2A and NHLRC1 genes. Hum Mutat, 2009. 30(5): p. 715-23.
2. Tseng, C.F., et al., Lafora disease and congenital generalized lipodystrophy: a case report. Kaohsiung J Med Sci, 2009. 25(12): p. 663-8.
3. Monaghan, T.S. and N. Delanty, Lafora disease: epidemiology, pathophysiology and management. CNS Drugs, 2010. 24(7): p. 549-61.
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(本文刊於健康新竹縣電子報-2013/11期<杏林春暖>專欄)
1911年Gonzalo Lafora醫師發表了第一篇關於拉弗拉病(Lafora disease)的文章，內容由數位病人的屍檢(autopsy)報告而來，他發現這些病人都是十幾歲的青少年，而且都有肌躍性癲癇(myoclonic epilepsy)和失智症的臨床症狀，神經節細胞內有疑似類澱粉體(amyloid bodies)，後來才發現這些異常沉積物為厭水性多醣類，即為拉弗拉體(Lafora body)。
拉弗拉病是體隱性遺傳疾病，好發於12-17歲的青少年，也是進展性肌躍癲癇症(progressive myoclonic epilepsy)的五大鑑別診斷之一。病人常有癲癇、肌躍症和智能衰退的症狀。癲癇症是大多數病人最常見的第一個症狀，特別好發於枕葉且伴隨有暫時性目盲和視幻覺，也可以是肌躍性癲癇、非典型失神性癲癇、失張性癲癇或複雜型局部發作。初期的腦波圖可看到多發低頻(1-6Hz)棘慢複合波和光敏性，至病程晚期，腦波圖會呈現惡化的背景波、正常睡眠波型消失及好發於枕部的高頻(6-12Hz)棘慢複合波。
在發現癲癇兩三年後，病人開始有明顯的驚嚇(startle)性肌躍症，可出現在身體任何部位，但睡眠時會緩解；與此同時，病人的智能狀況也會開始衰退至嚴重失智症(dementia)。隨著病程進展，病人的癲癇症會越來越難以藥物控制，也容易有頻繁的癲癇重積症(status epilepticus)。另外，病人也會漸漸有構音障礙(dysarthria)和共濟失調症(ataxia)的症狀，最後多因嚴重的失智症和肌躍症而失能，很少病人能存活超過十年。
然而，若有類似症狀的病人年齡小於6歲或大於20歲、有視神經萎縮、黃斑退化、很長的病程或正常的智力，診斷拉弗拉病前都要三思，因為以上幾點皆非拉弗拉病的典型特徵，須多考慮其他的鑑別診斷。
病理上，拉弗拉體是圓形、嗜鹼性、PAS染色陽性(暗示其成分為多醣體)而大小約3-30nm的細胞內涵物，鏡顯下觀察，其核顏色深而周圍為淡色，於大腦內，只在神經細胞體和樹突內染出。若僅論神經系統，拉弗拉體大部份存在於病人的大腦皮質、黑質、視丘、蒼白球和小腦齒核，但其實病人的全身器官、細胞內幾乎都有拉弗拉體，以往，常藉由腋下汗腺(或肝、腦)切片有無發現拉弗拉體來確立診斷，現在大多已使用DNA定序方法來確診。
八成的拉弗拉病導因於EPM2A和NHLRC1(EPM2B)的基因缺陷或突變[1]，前者做出Laforin，後者做出Malin。Laforin可以使多醣體去磷酸化，阻止多醣體異常的沉積，而Malin則與Laforin結合，協調代謝與釋出Laforin等作用；EPM2A和NHLRC1(EPM2B)的基因缺陷導致Laforin和Malin功能不良，造成多醣體異常堆積在細胞內(即拉弗拉體)，進而造成神經元的死亡。這兩個基因缺陷/突變的分佈有族群差異，西班牙和印度病人大部份為EPM2A缺陷，而阿拉伯、義大利、日本和法國病人大部份為NHLRC1(EPM2B)缺陷[1]。在台灣，關於拉弗拉病的醫學文獻極少，有一篇個案報告曾於2009年發表，但基因缺陷既非EPM2A亦非NHLRC1(EPM2B)[2]，由此可知此病尚有其他的致病機轉，仍待努力研究。
拉弗拉病至今沒有有效治療藥物，臨床處置皆以症狀控制和支持性療法為主[3]，期待在不久的將來，能有藥物或分子生物治療方法，造福患者。
References:
1. Singh, S. and S. Ganesh, Lafora progressive myoclonus epilepsy: a meta-analysis of reported mutations in the first decade following the discovery of the EPM2A and NHLRC1 genes. Hum Mutat, 2009. 30(5): p. 715-23.
2. Tseng, C.F., et al., Lafora disease and congenital generalized lipodystrophy: a case report. Kaohsiung J Med Sci, 2009. 25(12): p. 663-8.
3. Monaghan, T.S. and N. Delanty, Lafora disease: epidemiology, pathophysiology and management. CNS Drugs, 2010. 24(7): p. 549-61.
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2013年10月11日 星期五
淺談顫抖症(Tremor)
本文刊於健康新竹縣電子報-201309期杏林春暖專欄
作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
在門診常見到很多患者因不自主的顫抖症前來求診，大部份是手部的抖動，也有臉部、腿部或身體的抖動，雖然大多顫抖症不影響生活機能，但卻造成患者們的困擾，擔憂是否健康狀況出了問題，而想找出顫抖症之原因和治療方法。
臨床上，應先區分顫抖症(tremor)和肌躍症(myoclonus)兩者的不同。顫抖症較為規律、不論是抖動頻率或振幅都有很高一致性的來回運動，而肌躍症則為突發、短暫的肌肉收縮表現，通常沒有固定頻率，每次抖動振幅也不一致；兩者往往代表著不同的臨床疾病群。
若有充足時間，顫抖症的問診應包括下列幾點：
1. 靜止時、動作時或特定姿勢時的顫抖症(如表一[1])？
2. 顫抖的部位(肢體、臉部或軀幹)？有無對稱性？
3. 顫抖頻率(一秒鐘抖幾下)？
4. 怎樣的狀況會使顫抖症狀加劇(如壓力、站立或寫字等)或緩解(如飲酒等)？
5. 其他相關的神經學症狀(如動作遲緩、肢體僵硬、步態不穩、腦幹症候群、肌張力不全等等)？
6. 有無飲酒習慣？最近開始戒酒？
7. 過去病史、藥物史及家族史？
顫抖症本身即為可直接觀察的症狀，在理學檢查方面沒有特別的技巧；以手部的顫抖症為例，相關的理學檢查包括雙手伸直平舉、指鼻指(finger-nose-finger, FNF)測試、用筆畫螺旋紋(如圖一[2])或波浪狀曲線等等；若遇到患者疑似有帕金森氏病的症狀合併顫抖症，則別忘了要扳動患者的腕、肘關節，並觀察患者的步態來綜合判斷；這些檢查的目的都是為了要得到更多鑑別診斷的線索。
顫抖症的鑑別診斷包括：
- 藥物導致的顫抖症(Drug-induced tremor, including drug withdrawal，可能藥品請見圖二[3])
- 飲酒相關之顫抖症(Alcoholism; Alcohol withdrawal tremor)
- 甲狀腺亢進症(Hyperthyroidism)
- 低血糖
- 帕金森氏顫抖症(Parkinsonian tremor，與原發性顫抖症的比較表可見圖三[4])
- 小腦性顫抖症(Cerebellar tremor, may be caused by stroke, mass, multiple sclerosis)
- 荷姆斯氏顫抖症(Holmes tremor)
- 站立性顫抖症(Orthostatic tremor)
- 肌張力異常性顫抖症(Dystonic tremor)
- 代謝性腦病變
- 遺傳疾病(如小腦萎縮症、Wilson’s disease、Fragile X-associated tremor ataxia syndrome等)
- 原發性顫抖症(Essential tremor)
- 精神性顫抖症(Psychogenic tremor)
- 生理性顫抖(Physiologic tremor)
顫抖症的治療方法有藥物和手術，隨著不同的病因而有不同的選擇。以實證文獻最豐富的原發性顫抖症為例，其首選治療藥物為Propranolol和Primidone(Level A)，其次可以考慮alprazolam, atenolol, gabapentin (monotherapy), sotalol, topiramate(Level B), nadolol, nimodipine, clonazepam, botulinum toxin A (Level C)，積極性治療手術如深部腦刺激術(deep brain stimulation, DBS)或thalamotomy(Level C)也可以考慮[5]。若為帕金森症病的顫抖症，則可考慮使用多巴胺藥物、乙型阻斷劑、抗膽鹼藥或DBS手術。
最後，以這張顫抖症的簡易診斷流程圖(圖四、圖五[1])來作為總結，希望本文對各位臨床醫師在診療顫抖症時，能有些許幫助。
參考資料：
1. Crawford, P. and E.E. Zimmerman, Differentiation and diagnosis of tremor. Am Fam Physician, 2011. 83(6): p. 697-702.
2. Alty, J.E. and P.A. Kempster, A practical guide to the differential diagnosis of tremor. Postgrad Med J, 2011. 87(1031): p. 623-9.
3. Puschmann, A. and Z.K. Wszolek, Diagnosis and treatment of common forms of tremor. Semin Neurol, 2011. 31(1): p. 65-77.
4. Baumann, C.R., Epidemiology, diagnosis and differential diagnosis in Parkinson's disease tremor. Parkinsonism Relat Disord, 2012. 18 Suppl 1: p. S90-2.
5. Zesiewicz, T.A., et al., Evidence-based guideline update: treatment of essential tremor: report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2011. 77(19): p. 1752-5.
在門診常見到很多患者因不自主的顫抖症前來求診，大部份是手部的抖動，也有臉部、腿部或身體的抖動，雖然大多顫抖症不影響生活機能，但卻造成患者們的困擾，擔憂是否健康狀況出了問題，而想找出顫抖症之原因和治療方法。
臨床上，應先區分顫抖症(tremor)和肌躍症(myoclonus)兩者的不同。顫抖症較為規律、不論是抖動頻率或振幅都有很高一致性的來回運動，而肌躍症則為突發、短暫的肌肉收縮表現，通常沒有固定頻率，每次抖動振幅也不一致；兩者往往代表著不同的臨床疾病群。
若有充足時間，顫抖症的問診應包括下列幾點：
1. 靜止時、動作時或特定姿勢時的顫抖症(如表一[1])？
2. 顫抖的部位(肢體、臉部或軀幹)？有無對稱性？
3. 顫抖頻率(一秒鐘抖幾下)？
4. 怎樣的狀況會使顫抖症狀加劇(如壓力、站立或寫字等)或緩解(如飲酒等)？
5. 其他相關的神經學症狀(如動作遲緩、肢體僵硬、步態不穩、腦幹症候群、肌張力不全等等)？
6. 有無飲酒習慣？最近開始戒酒？
7. 過去病史、藥物史及家族史？
顫抖症本身即為可直接觀察的症狀，在理學檢查方面沒有特別的技巧；以手部的顫抖症為例，相關的理學檢查包括雙手伸直平舉、指鼻指(finger-nose-finger, FNF)測試、用筆畫螺旋紋(如圖一[2])或波浪狀曲線等等；若遇到患者疑似有帕金森氏病的症狀合併顫抖症，則別忘了要扳動患者的腕、肘關節，並觀察患者的步態來綜合判斷；這些檢查的目的都是為了要得到更多鑑別診斷的線索。
顫抖症的鑑別診斷包括：
- 藥物導致的顫抖症(Drug-induced tremor, including drug withdrawal，可能藥品請見圖二[3])
- 飲酒相關之顫抖症(Alcoholism; Alcohol withdrawal tremor)
- 甲狀腺亢進症(Hyperthyroidism)
- 低血糖
- 帕金森氏顫抖症(Parkinsonian tremor，與原發性顫抖症的比較表可見圖三[4])
- 小腦性顫抖症(Cerebellar tremor, may be caused by stroke, mass, multiple sclerosis)
- 荷姆斯氏顫抖症(Holmes tremor)
- 站立性顫抖症(Orthostatic tremor)
- 肌張力異常性顫抖症(Dystonic tremor)
- 代謝性腦病變
- 遺傳疾病(如小腦萎縮症、Wilson’s disease、Fragile X-associated tremor ataxia syndrome等)
- 原發性顫抖症(Essential tremor)
- 精神性顫抖症(Psychogenic tremor)
- 生理性顫抖(Physiologic tremor)
顫抖症的治療方法有藥物和手術，隨著不同的病因而有不同的選擇。以實證文獻最豐富的原發性顫抖症為例，其首選治療藥物為Propranolol和Primidone(Level A)，其次可以考慮alprazolam, atenolol, gabapentin (monotherapy), sotalol, topiramate(Level B), nadolol, nimodipine, clonazepam, botulinum toxin A (Level C)，積極性治療手術如深部腦刺激術(deep brain stimulation, DBS)或thalamotomy(Level C)也可以考慮[5]。若為帕金森症病的顫抖症，則可考慮使用多巴胺藥物、乙型阻斷劑、抗膽鹼藥或DBS手術。
最後，以這張顫抖症的簡易診斷流程圖(圖四、圖五[1])來作為總結，希望本文對各位臨床醫師在診療顫抖症時，能有些許幫助。
參考資料：
1. Crawford, P. and E.E. Zimmerman, Differentiation and diagnosis of tremor. Am Fam Physician, 2011. 83(6): p. 697-702.
2. Alty, J.E. and P.A. Kempster, A practical guide to the differential diagnosis of tremor. Postgrad Med J, 2011. 87(1031): p. 623-9.
3. Puschmann, A. and Z.K. Wszolek, Diagnosis and treatment of common forms of tremor. Semin Neurol, 2011. 31(1): p. 65-77.
4. Baumann, C.R., Epidemiology, diagnosis and differential diagnosis in Parkinson's disease tremor. Parkinsonism Relat Disord, 2012. 18 Suppl 1: p. S90-2.
5. Zesiewicz, T.A., et al., Evidence-based guideline update: treatment of essential tremor: report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2011. 77(19): p. 1752-5.
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2013年9月1日 星期日
早期診斷阿茲海默病(Early Detection of Alzheimer’s Disease)
本文刊於健康新竹縣電子報-201309期<杏林春暖>專欄
作者：台北榮總神經內科 羅揚清醫師
阿茲海默病是最常見的失智症，其造成記憶力減退、失能失用症、精神症狀以及晚期的生活照顧問題，對子女都是很大的負擔。在美國，阿茲海默病是第六順位的死亡原因，而且在過去十年來，罹患阿茲海默病而死亡的患者比率還增加了68%[1]。如何早期診斷阿茲海默病而能有治療及應變對策，是近年來非常火熱的醫學議題。
阿茲海默病的病理變化早在其臨床症狀出現數年之前就已發生[2]，因此，阿茲海默病生物標記(biomarkers)的相關研究一直在積極地發展，以求能以客觀的科學方法盡早診斷。目前最常應用的阿茲海默病生物標記包括：
1. 腦脊液中乙型類澱粉蛋白質(beta-amyloid, Aβ, esp. Aβ42)含量下降和p-tau/tau含量上升[3]。
2. 偵測皮質厚度[4]、或顳葉、頂葉及旁邊緣皮質區是否萎縮的腦部磁振造影(MRI)。
3. 測量大腦顳葉及頂葉葡萄醣代謝率的正子造影(FDG-PET)[5, 6]。
4. 偵測類澱粉蛋白沉積的正子造影(amyloid PET, using Pittsburgh Compound B, or [11C]PIB)[7]。
阿茲海默病是最常見的失智症，其造成記憶力減退、失能失用症、精神症狀以及晚期的生活照顧問題，對子女都是很大的負擔。在美國，阿茲海默病是第六順位的死亡原因，而且在過去十年來，罹患阿茲海默病而死亡的患者比率還增加了68%[1]。如何早期診斷阿茲海默病而能有治療及應變對策，是近年來非常火熱的醫學議題。
阿茲海默病的病理變化早在其臨床症狀出現數年之前就已發生[2]，因此，阿茲海默病生物標記(biomarkers)的相關研究一直在積極地發展，以求能以客觀的科學方法盡早診斷。目前最常應用的阿茲海默病生物標記包括：
1. 腦脊液中乙型類澱粉蛋白質(beta-amyloid, Aβ, esp. Aβ42)含量下降和p-tau/tau含量上升[3]。
2. 偵測皮質厚度[4]、或顳葉、頂葉及旁邊緣皮質區是否萎縮的腦部磁振造影(MRI)。
3. 測量大腦顳葉及頂葉葡萄醣代謝率的正子造影(FDG-PET)[5, 6]。
4. 偵測類澱粉蛋白沉積的正子造影(amyloid PET, using Pittsburgh Compound B, or [11C]PIB)[7]。
有研究針對tau和乙型類澱粉蛋白質的比例(tau/Aβ42, p-tau/Aβ42)來追蹤分析，發現若認知功能正常的受試者腦脊液內有比例上升的情況，未來三、四年內有七成的受試者會有臨床症狀[8]，另一篇文獻則說此比例上升的受試者全都進展為輕微知能障礙(mild cognitive impairment)[9]。Petrie等醫師則發現了正常受試者的腦脊液內，較低的Aβ42濃度與內側顳葉的葡萄糖代謝低下有相關，而較高的tau和p–tau181濃度與則與阿茲海默病患者容易有葡萄糖代謝低下的很多腦區有相關[10]，諸如此類的研究和文獻不勝枚舉，主要還是想尋求在臨床症狀出現前就能夠準確診斷的突破。
在實際應用上還是有不少細節要注意，比方說很多疾病(如庫賈氏病和額顳葉失智症等)都會導致腦脊液中乙型類澱粉蛋白質含量下降或tau的含量上升，不能單看一個數據就驟然判斷有阿茲海默病之病理變化；同理，在腦部磁振造影上看到的皮質萎縮，若明顯在額葉也有出現，也必須考慮額顳葉失智症的可能。阿茲海默病的生物標記判讀還是要配合神經科醫師的綜合判斷，才能展現高度的預後價值。
比較可惜的是，阿茲海默病的治療方面，至今尚未有能夠成功逆轉病程的藥物，所有的藥物都只能延緩病程的進展。期待在不久的將來，能夠有阿茲海默病的治療藥物問世，造福人群。
參考資料：
1. Thies, W., L. Bleiler, and A. Alzheimer's, 2013 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement, 2013. 9(2): p. 208-45.
2. Braak, H. and E. Braak, Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol, 1991. 82(4): p. 239-59.
3. Rosen, C., et al., Fluid biomarkers in Alzheimer's disease - current concepts. Mol Neurodegener, 2013. 8: p. 20.
4. Dickerson, B.C., D.A. Wolk, and I. Alzheimer's Disease Neuroimaging, MRI cortical thickness biomarker predicts AD-like CSF and cognitive decline in normal adults. Neurology, 2012. 78(2): p. 84-90.
5. Mosconi, L., et al., Pre-clinical detection of Alzheimer's disease using FDG-PET, with or without amyloid imaging. J Alzheimers Dis, 2010. 20(3): p. 843-54.
6. Mistur, R., et al., Current Challenges for the Early Detection of Alzheimer's Disease: Brain Imaging and CSF Studies. J Clin Neurol, 2009. 5(4): p. 153-66.
7. Vlassenko, A.G., T.L. Benzinger, and J.C. Morris, PET amyloid-beta imaging in preclinical Alzheimer's disease. Biochim Biophys Acta, 2012. 1822(3): p. 370-9.
8. Fagan, A.M., et al., Cerebrospinal fluid tau/beta-amyloid(42) ratio as a prediction of cognitive decline in nondemented older adults. Arch Neurol, 2007. 64(3): p. 343-9.
9. Li, G., et al., CSF tau/Abeta42 ratio for increased risk of mild cognitive impairment: a follow-up study. Neurology, 2007. 69(7): p. 631-9.
10. Petrie, E.C., et al., Preclinical evidence of Alzheimer changes: convergent cerebrospinal fluid biomarker and fluorodeoxyglucose positron emission tomography findings. Arch Neurol, 2009. 66(5): p. 632-7.
在實際應用上還是有不少細節要注意，比方說很多疾病(如庫賈氏病和額顳葉失智症等)都會導致腦脊液中乙型類澱粉蛋白質含量下降或tau的含量上升，不能單看一個數據就驟然判斷有阿茲海默病之病理變化；同理，在腦部磁振造影上看到的皮質萎縮，若明顯在額葉也有出現，也必須考慮額顳葉失智症的可能。阿茲海默病的生物標記判讀還是要配合神經科醫師的綜合判斷，才能展現高度的預後價值。
比較可惜的是，阿茲海默病的治療方面，至今尚未有能夠成功逆轉病程的藥物，所有的藥物都只能延緩病程的進展。期待在不久的將來，能夠有阿茲海默病的治療藥物問世，造福人群。
參考資料：
1. Thies, W., L. Bleiler, and A. Alzheimer's, 2013 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement, 2013. 9(2): p. 208-45.
2. Braak, H. and E. Braak, Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol, 1991. 82(4): p. 239-59.
3. Rosen, C., et al., Fluid biomarkers in Alzheimer's disease - current concepts. Mol Neurodegener, 2013. 8: p. 20.
4. Dickerson, B.C., D.A. Wolk, and I. Alzheimer's Disease Neuroimaging, MRI cortical thickness biomarker predicts AD-like CSF and cognitive decline in normal adults. Neurology, 2012. 78(2): p. 84-90.
5. Mosconi, L., et al., Pre-clinical detection of Alzheimer's disease using FDG-PET, with or without amyloid imaging. J Alzheimers Dis, 2010. 20(3): p. 843-54.
6. Mistur, R., et al., Current Challenges for the Early Detection of Alzheimer's Disease: Brain Imaging and CSF Studies. J Clin Neurol, 2009. 5(4): p. 153-66.
7. Vlassenko, A.G., T.L. Benzinger, and J.C. Morris, PET amyloid-beta imaging in preclinical Alzheimer's disease. Biochim Biophys Acta, 2012. 1822(3): p. 370-9.
8. Fagan, A.M., et al., Cerebrospinal fluid tau/beta-amyloid(42) ratio as a prediction of cognitive decline in nondemented older adults. Arch Neurol, 2007. 64(3): p. 343-9.
9. Li, G., et al., CSF tau/Abeta42 ratio for increased risk of mild cognitive impairment: a follow-up study. Neurology, 2007. 69(7): p. 631-9.
10. Petrie, E.C., et al., Preclinical evidence of Alzheimer changes: convergent cerebrospinal fluid biomarker and fluorodeoxyglucose positron emission tomography findings. Arch Neurol, 2009. 66(5): p. 632-7.
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2013年5月31日 星期五
見樹不見林的巴林氏症候群(Bálint syndrome)
作者：台北榮民總醫院神經內科 羅揚清醫師
本文刊於健康新竹縣電子報-2013/06期<杏林春暖>專欄
檔案下載：http://db.tt/TgwZ6TVZ
本文刊於健康新竹縣電子報-2013/06期<杏林春暖>專欄
剛邁入不惑之年的小珮晚餐後突然覺得看東西怪怪的，明明看見物品就在那兒，但卻無法用手拿取，她發現自己握不到門把，也拿不到桌上的鑰匙。家中的掛畫好像也不太一樣，她看到畫中的某種動物的眼睛、鱗片，但卻看不出這是什麼動物。剛從超商下班的兒子回家後，趕緊帶她去醫院的急診室求診，究竟這是什麼問題呢？
小珮的諸多症狀是相當典型的巴林氏症候群(Bálint syndrome)，這個症候群在西元1909年首次為奧匈帝國神經科醫師Rezső Bálint所發現。巴林氏症候群(Bálint syndrome)的臨床症狀為視覺共濟失調症(optic ataxia)、移視失用症(gaze apraxia/ocular
apraxia/oculomotor apraxia)及同時刺激失認症(simultagnosia)[1, 2]，這些症狀聽來拗口但卻十分有特色。視覺共濟失調症意指患者可看見物品所在位置，但卻無法準確拿取物品；若患者無法隨意控制其注視目標或方向，則為移視失用症；患者看到車燈、車窗、輪胎卻無法說出他看到一台車，這種只見細部不見全局之「見樹不見林」的現象，即為視覺上的同時刺激失認症(simultagnosia)。
醫師在檢查病人時，應先確認病人的意識狀態、視覺及視野正常無損，才能接著評估表現症狀是否符合巴林氏症候群。美國國衛院腦中風評估表(NIHSS)的附圖(http://www.dundee.ac.uk/medther/Stroke/Scales/NIHSSCookie.html)可以幫助醫師檢查患者是否有視覺上的同時刺激失認症；另外，醫師也可以利用簡單物品(如原子筆)來測試患者是否有視覺共濟失調症和移視失用症。
巴林氏症候群導因於雙側後頂葉或雙側頂─枕葉(parieto-occipital)區域病灶造成空間組織(spatial organization)或知覺時序組織(temporal organization
of perception)的功能缺損[3,
4]，常見的病因如多發性腦中風、顱內腫瘤、腦傷(brain injury)、中樞神經系統感染併發症、阿茲海默症、後腦皮質委縮(posterior cortical
atrophy)等其他神經退化性疾病[5,
6]，其他罕見的病因尚包括狂牛症[7]、藥物(nitroglycerin)不良反應[8]、心肺復甦術後缺氧性腦病變[9]、非抽蓄性癲癇重積症[10]、可逆性後腦病變症候群(PRES)[11]、可逆性腦部血管收縮症候群(RCVS)[12]等等。由上可知腦部電腦斷層(brain CT)或核磁造影(MRI)應為相當重要的初步檢查首選，而治療方式也隨著不同的病因而有不同。
急診室的腦部核磁造影顯示，小珮的雙側後頂葉有不等程度的缺血性中風，隨即小珮就被送入中風加護病房進行後續治療與檢查。住院時，小珮接受二十四小時心律監測機的檢查，才發現原來自己有陣發性心房震顫，極為可能是造成此次中風的原因。在積極的藥物治療及復健訓練後，小珮已經恢復很多而順利出院回家，並重新看見客廳牆上掛畫中那條美麗的紅龍！
參考資料：
2013年5月1日 星期三
下巴感覺麻麻的？─須小心看待的麻下巴症候群(Numb Chin Syndrome)
本文刊於健康新竹縣電子報 2013/05 <杏林春暖>專欄
作者：台北榮民總醫院神經內科 羅揚清醫師
診間來了一位五十八歲的黃阿姨，抱怨近一個月左邊嘴唇和下巴都感覺麻麻的，挺困擾的。黃阿姨說下巴不會痛，咀嚼東西也沒問題，但就是有股麻麻的感覺；她一年前曾經牙痛去看過蛀牙，但補完牙後並沒有任何異狀，只是最近有兩三個朋友都說她好像變瘦很多。黃阿姨想問，這到底是什麼問題？
有很多潛在的病因都能造成下齦神經和頦神經控管的感覺異常而導致麻下巴症候群(見左表[2])，其中最令人擔憂是潛藏在體內的各種惡性腫瘤。對於因腫瘤造成的麻下巴症候群之中，最常見的原因是腫瘤轉移至下巴骨。[3] 其實對於所有惡性腫瘤併發轉移的病患而言，下巴骨並不是一個容易發生腫瘤轉移的部位。[4] 1994年，Hirshberg等人曾經追蹤390位下巴骨有惡性腫瘤轉移病灶的病人，發現此類的女性患者中罹患最多的是乳癌、腎上腺癌和大腸癌，男性患者罹患最多的是肺癌、攝護腺癌和骨癌(淋巴增生疾病和白血病亦為常見病因[5])，這些患者的好發症狀依序為腫脹感(57%)、疼痛(39%)和感覺異常(23%)。但是，竟有高達約三成的患者並不知道自己已罹患惡性腫瘤。[6] 另外一篇文獻則提及，惡性腫瘤患者的初始症狀，竟有高達47%的比例為麻下巴症候群！[7] 試想，對於患者和其家屬而言，這是多麼大的衝擊！因此，對於醫師和牙醫師來說，能夠小心謹慎的問診、安排相關檢查，幫患者找出病因，是責無旁貸的挑戰。
2. http://www.turner-white.com/pdf/hp_jan00_chin.pdf
3. Lossos, A. and T. Siegal, Numb chin syndrome in cancer patients: etiology, response to treatment, and prognostic significance. Neurology, 1992. 42(6): p. 1181-4.
4. Pruckmayer, M., et al., Mandibular pain as the leading clinical symptom for metastatic disease: nine cases and review of the literature. Ann Oncol, 1998. 9(5): p. 559-64.
5. Laurencet, F.M., et al., Mental neuropathy: report of five cases and review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol, 2000. 34(1): p. 71-9.
6. Hirshberg, A., P. Leibovich, and A. Buchner, Metastatic tumors to the jawbones: analysis of 390 cases. J Oral Pathol Med, 1994. 23(8): p. 337-41.
7. Massey, E.W., J. Moore, and S.C. Schold, Jr., Mental neuropathy from systemic cancer. Neurology, 1981. 31(10): p. 1277-81.
8. Evans, R.W., S. Kirby, and R.A. Purdy, Numb chin syndrome. Headache, 2008. 48(10): p. 1520-4.
檔案下載：http://db.tt/8BdQQVfg
作者：台北榮民總醫院神經內科 羅揚清醫師
診間來了一位五十八歲的黃阿姨，抱怨近一個月左邊嘴唇和下巴都感覺麻麻的，挺困擾的。黃阿姨說下巴不會痛，咀嚼東西也沒問題，但就是有股麻麻的感覺；她一年前曾經牙痛去看過蛀牙，但補完牙後並沒有任何異狀，只是最近有兩三個朋友都說她好像變瘦很多。黃阿姨想問，這到底是什麼問題？
黃阿姨敘述的症狀便是醫師要非常小心看待的麻下巴症候群(numb chin syndrome)。下巴的感覺是由哪個神經支配的？從解剖學上來說，三叉神經分出下頷分枝(mandibular branch)後，往下走會再繼續分為前部及後部(anterior/posterior
division)，前部負責控制咀嚼肌肉群，後部則穿入下巴骨(mandible)、衍為下齦神經(inferior alveolar
nerve)和頦神經(mental nerve)負責支配牙齦、下唇和下巴部位的皮膚感覺(見下圖[1])。
有很多潛在的病因都能造成下齦神經和頦神經控管的感覺異常而導致麻下巴症候群(見左表[2])，其中最令人擔憂是潛藏在體內的各種惡性腫瘤。對於因腫瘤造成的麻下巴症候群之中，最常見的原因是腫瘤轉移至下巴骨。[3] 其實對於所有惡性腫瘤併發轉移的病患而言，下巴骨並不是一個容易發生腫瘤轉移的部位。[4] 1994年，Hirshberg等人曾經追蹤390位下巴骨有惡性腫瘤轉移病灶的病人，發現此類的女性患者中罹患最多的是乳癌、腎上腺癌和大腸癌，男性患者罹患最多的是肺癌、攝護腺癌和骨癌(淋巴增生疾病和白血病亦為常見病因[5])，這些患者的好發症狀依序為腫脹感(57%)、疼痛(39%)和感覺異常(23%)。但是，竟有高達約三成的患者並不知道自己已罹患惡性腫瘤。[6] 另外一篇文獻則提及，惡性腫瘤患者的初始症狀，竟有高達47%的比例為麻下巴症候群！[7] 試想，對於患者和其家屬而言，這是多麼大的衝擊！因此，對於醫師和牙醫師來說，能夠小心謹慎的問診、安排相關檢查，幫患者找出病因，是責無旁貸的挑戰。
麻下巴症候群的典型症狀為下唇和下巴的麻木感，少數個案也會喪失牙齒的感覺，甚至咬到下唇而造成無痛性的潰瘍。較少患者抱怨有疼痛感，但也有文獻統計疼痛比率為5/19(約26%)且描述其疼痛為一種連續性的感受。[7] 這些症狀通常都是單側發生，但亦有1/3為雙側發生。[5] 麻下巴症候群的治療應針對其病因為主，方能獲得較好的效果；若有疼痛感，醫師仍可開立NSAID或神經性疼痛的止痛藥方(如pregabalin或gabapentin)來嘗試緩解之。[8]
經醫師安排一系列的檢查後，證實黃阿姨罹患了末期乳癌，已轉至腫瘤科進行後續治療。樂觀的黃阿姨沒有被病魔擊倒，反而積極地安排旅遊，規劃自己的生活，和親朋好友分享快樂的時光。
參考資料：
1.
http://www.mccullochlaw.net/images/nerve_injury/lingualnerve/9b_Inferior%20Alveolar%20and%20Long%20Buccal.gif2. http://www.turner-white.com/pdf/hp_jan00_chin.pdf
3. Lossos, A. and T. Siegal, Numb chin syndrome in cancer patients: etiology, response to treatment, and prognostic significance. Neurology, 1992. 42(6): p. 1181-4.
4. Pruckmayer, M., et al., Mandibular pain as the leading clinical symptom for metastatic disease: nine cases and review of the literature. Ann Oncol, 1998. 9(5): p. 559-64.
5. Laurencet, F.M., et al., Mental neuropathy: report of five cases and review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol, 2000. 34(1): p. 71-9.
6. Hirshberg, A., P. Leibovich, and A. Buchner, Metastatic tumors to the jawbones: analysis of 390 cases. J Oral Pathol Med, 1994. 23(8): p. 337-41.
7. Massey, E.W., J. Moore, and S.C. Schold, Jr., Mental neuropathy from systemic cancer. Neurology, 1981. 31(10): p. 1277-81.
8. Evans, R.W., S. Kirby, and R.A. Purdy, Numb chin syndrome. Headache, 2008. 48(10): p. 1520-4.
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