關於癲癇婦女與抗癲癇藥物 (About Women with Epilepsy and Anti-epileptic Drugs)

作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報 103/04 期)

近年來，癲癇婦女(women with epilepsy, WWE)如何使用抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs, AEDs)，一直是個很熱門的議題，一方面是藥物致畸胎性(teratogenicity)的問題，另外是癲癇藥物濃度在懷孕的母體內往往會有波動變化，影響癲癇的治療效果。本文將從近十餘年的文獻回顧，整理出與癲癇婦女相關的重點摘要和治療共識，讓醫護人員和病患都能對「癲癇婦女的抗癲癇藥物治療」，有個簡單的概念。須先說明的是，不同的文獻，來自不同的實驗設計或方法，收案條件也不同，所以這些研究結論不盡然可以套用在每一個個案身上，讀者們若有疑問，還是應該向醫師諮詢，較為妥當。

癲癇孕婦比較容易生出畸形兒？
曾有文獻指出癲癇孕婦生下先天畸形的胎兒，其發生率約為健康孕婦的三倍[1]，但一篇挪威的研究顯示沒有差別(2.8% vs 2.5%)[2]；癲癇孕婦的嬰兒是否有先天畸形，應考慮懷孕時是否使用高風險抗癲癇藥物。

癲癇孕婦在懷孕時服用抗癲癇藥物，是否比較容易讓胎兒有重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)或遇到生產的問題？
大部分使用抗癲癇藥物的孕婦，胎兒出生後都是正常的；但也有研究指出，使用抗癲癇藥物的孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的風險約為沒有治療的孕婦的兩倍[3]；曾有統計顯示，在懷孕期間服用抗癲癇藥物的癲癇孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的機率為4.2%[4]。另一篇研究則寫出，與沒有癲癇的對照組相比，懷孕時孕婦曾服用抗癲癇藥物的嬰兒較多是早產兒、更常有出生時低體重(<2500g)、頭圍<2.5百分位數和Apgar低分的問題[2]。但無論有沒有使用抗癲癇藥物，癲癇孕婦較常接受剖腹產，而且其嬰兒都較易有胎兒小於妊娠年齡(SGA)的問題[2]。

既然服用抗癲癇藥物有畸胎性的風險，乾脆讓癲癇孕婦暫停治療？
英國研究曾報導，與未懷孕的癲癇婦女相比，懷孕的癲癇婦女很容易就自行停止使用抗癲癇藥物(兩倍的的停藥率)；懷孕前即不規律用藥的癲癇婦女，在懷孕後更容易自行停藥[5]，可能就是因為害怕、擔心服用抗癲癇藥物的畸胎性問題。其實，懷孕時，孕婦的全身強直陣攣性癲癇發作(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)與後續的多種負面情況有關，包括短胎齡(shorter GA)、早產率增加和嬰兒低體重的問題[6]，一般而言，除非懷孕前能維持長時間的無癲癇發作狀態[7]，否則不建議放棄治療。

癲癇孕婦若服用抗癲癇藥物，應該要注意什麼呢？
1. 癲癇婦女使用多重藥物治療(polytherapy)後，胎兒得到重大先天畸形的風險，高於單一藥物治療(monotherapy; 6% vs 3.7%)[4]，多重藥物治療也會增加嬰兒低體重的風險[6]，所以若情況穩定，應盡量避免使用多重藥物治療[8]。
2. 在所有抗癲癇藥物中，valproic acid(VPA)單一藥物治療有最高的先天畸形發生率(10.73%)[1]；在另一研究中，VPA單一藥物治療得到的重大先天畸形機率約為carbamazepine(CBZ)單一藥物治療的三倍[4]，其致畸胎性與每日服用劑量有關，尤其是當每日服用劑量大於1000毫克時[9]。此外，若VPA與lamotrigine(LGT)或CBZ一起合用，發生重大先天畸形的機率遠大於單用LGT(9.1% vs 1.9%)或CBZ(15.4% vs 2.9%)、或合用其他抗癲癇藥物(2.9%, 2.5%)的多重藥物治療[10]。
3. 懷孕時服用VPA，可能會與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)的風險相關[11]，也會增加胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
4. 由歐洲資料庫(EUROCAT)近十萬筆的新生兒資料顯示，懷孕前三個月使用VPA單一藥物治療容易得到的畸形為(括號內數字表示調整勝算比)：脊柱裂(spina bifida, 12.7)、心房中隔缺損(atrial septal defect, 2.5)、顎裂(cleft palate, 5.2)、尿道下裂(hypospadias, 4.8)、多指(polydactyly, 2.2)和顱縫早閉(craniosynostosis, 6.8)[13]。CBZ也會造成胎兒的脊柱裂，但風險仍比VPA低[14]。另外兩個研究則指出，懷孕時服用VPA，可能與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)有關[11]，也增加了胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
5. 北美資料庫研究顯示，與LGT和levetiracetam(LEV)相比，VPA及phenobarbital(PB)有較高的重大畸形風險[15]。
6. 參考上述文獻資料，對於考慮懷孕或已懷孕的癲癇婦女而言，VPA不應該是第一線用藥，應盡量避免使用之[8, 16]。
7. 孕婦服用phenytoin(PHT)或phenobarbital(PB)可能會影響胎兒往後的認知功能，應盡量避免使用之[8, 11]。

癲癇孕婦有沒有比較安全的用藥選擇？
1. 一個丹麥研究曾針對孕婦懷孕前三個月服用LGT、oxcarbazepine(OXC)、topiramate(TPM)、gabapentin(GBP)、LEV而計算各自的重大出生後缺陷(major birth defect)機率，結果是LGT 3.7%, OXC 2.8%, TPM 4.6%, GBP 1%, LEV 0%(後兩者收案數明顯較少)，總平均為3.2%(n=1532，對照組2.4%)，不論個別或平均比較，都不會增加重大出生後缺陷的風險[17]，Tellez-Zenteno等人的文章[18]也得出類似的結論。從EURAP資料庫的多變因分析研究看可看出，重大先天畸形的風險高低，不只與藥物種類有關，也與藥物劑量和其他變因(如父母是否有重大先天畸型)有相關[19]。
2. LGT是癲癇孕婦相對安全且常使用的抗癲癇藥物之一[5, 16, 20]；但也不是完全沒有畸胎性，一研究即指出，懷孕前三個月使用LGT，嬰兒得到重大先天畸形的機率為2.3%，為對照組的10.4倍[21]；另一個研究則說使用LGT後的嬰兒重大先天畸形機率為1-4.0%，且雙極性情緒疾患之婦女使用此藥後不會增加重大先天畸形之風險[22]。
3. 懷孕時常會影響癲癇藥物血中濃度(通常是下降)，因此建議癲癇孕婦服用LGT或OXC的過程中，應定期抽血監測藥物濃度，以避免因藥物濃度下降後引發的癲癇發作(break-through seizures)[9]；另篇文章則提及，孕婦在懷孕期間持續使用相同劑量的LEV，在懷孕最後三個月時的血液濃度是生產兩個月後的47%、生產一年後的62%，沒有發現任何新生兒有畸形問題，作者認為懷孕後期的LEV血液濃度降低是沒有危險的[23]。
4. 美國研究顯示，自2001年至2007年，孕婦使用抗癲癇藥的普及率上升，主要是在新一代抗癲癇藥的使用率增加了五倍；其中精神疾患是最常見的診斷，其次是癲癇和疼痛問題[24]；這裡所謂的新一代抗癲癇藥物，意指LGT、OXC、TPM、LEV等較晚研發出的藥物，由此可知懷孕時治療癲癇，民眾還是以藥物安全性為主要考量。

Harden等作者在2009年發表了一系列與癲癇婦女相關的實證文獻[7, 8, 25]，即便至今日還是很受用，在此將重點摘列如下表：

對於癲癇婦女來說，若有懷孕的打算，往往要承受比一般孕婦更加大的心理壓力，十分煎熬；但本文以詳細的醫學文獻為佐證，詳細說明了癲癇婦女可以提早作的準備，提供抗癲癇藥物的選擇方向，就是希望能夠避免病友們不必要的焦慮和憂心，也希望病友們多與醫師討論，配合定期血檢和產檢，如此一定可以快樂地迎接小生命！

註：
1.重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)：無法歸類於正常多樣性(normal variation)、而需手術或藥物治療的先天發育不良或殘缺。
2.單一藥物治療(monotherapy)：僅使用一種抗癲癇藥物治療。
3.多重藥物治療(polytherapy)：使用超過兩種以上的抗癲癇藥物治療。

參考資料：
1. Meador, K., et al., Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res, 2008. 81(1): p. 1-13.
2. Veiby, G., et al., Pregnancy, delivery, and outcome for the child in maternal epilepsy. Epilepsia, 2009. 50(9): p. 2130-9.
3. Wlodarczyk, B.J., et al., Antiepileptic drugs and pregnancy outcomes. Am J Med Genet A, 2012. 158A(8): p. 2071-90.
4. Morrow, J., et al., Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006. 77(2): p. 193-8.
5. Man, S.L., et al., Antiepileptic drugs during pregnancy in primary care: a UK population based study. PLoS One, 2012. 7(12): p. e52339.
6. Rauchenzauner, M., et al., Generalized tonic-clonic seizures and antiepileptic drugs during pregnancy--a matter of importance for the baby? J Neurol, 2013. 260(2): p. 484-8.
7. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): obstetrical complications and change in seizure frequency: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 126-32.
8. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 133-41.
9. Battino, D. and T. Tomson, Management of epilepsy during pregnancy. Drugs, 2007. 67(18): p. 2727-46.
10. Holmes, L.B., et al., Fetal effects of anticonvulsant polytherapies: different risks from different drug combinations. Arch Neurol, 2011. 68(10): p. 1275-81.
11. Harden, C.L., Antiepileptic drug teratogenesis: what are the risks for congenital malformations and adverse cognitive outcomes? Int Rev Neurobiol, 2008. 83: p.205-13.
12. Harden, C.L., In utero valproate exposure and autism: long suspected, finally proven. Epilepsy Curr, 2013. 13(6): p. 282-4.
13. Jentink, J., et al., Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med, 2010. 362(23): p. 2185-93.
14. Jentink, J., et al., Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations: systematic review and case-control study. BMJ, 2010. 341: p. c6581.
15. Hernandez-Diaz, S., et al., Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology, 2012. 78(21): p. 1692-9.
16. Tomson, T. and D. Battino, Teratogenic effects of antiepileptic medications. Neurol Clin, 2009. 27(4): p. 993-1002.
17. Molgaard-Nielsen, D. and A. Hviid, Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA, 2011. 305(19): p. 1996-2002.
18. Tellez-Zenteno, J.F., Babies exposed to newer-generation antiepileptic drugs (compared with no antiepileptic drug exposure) in the first-trimester of pregnancy are not at increased risk of major birth defects. Evid Based Med, 2012. 17(2): p. 66-7.
19. Tomson, T., et al., Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol, 2011. 10(7): p. 609-17.
20. Reimers, A. and E. Brodtkorb, Second-generation antiepileptic drugs and pregnancy: a guide for clinicians. Expert Rev Neurother, 2012. 12(6): p. 707-17.
21. Holmes, L.B., et al., Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy. Neurology, 2008. 70(22 Pt 2): p. 2152-8.
22. Berwaerts, K., P. Sienaert, and J. De Fruyt, [Teratogenic effects of lamotrigine in women with bipolar disorder]. Tijdschr Psychiatr, 2009. 51(10): p. 741-50.
23. Lopez-Fraile, I.P., et al., Levetiracetam plasma level monitoring during pregnancy, delivery, and postpartum: clinical and outcome implications. Epilepsy Behav, 2009. 15(3): p. 372-5.
24. Bobo, W.V., et al., Trends in the use of antiepileptic drugs among pregnant women in the US, 2001-2007: a medication exposure in pregnancy risk evaluation program study. Paediatr Perinat Epidemiol, 2012. 26(6): p. 578-88.
25. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 142-9.

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肢體失用症(Limb Apraxia)

作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報201403期)

以前有個內科住院醫師曾問筆者「這個昏迷的病人，算不算有失語症」，聽完，不禁莞爾一笑，因為諸如失語症(aphasia)、失用症(apraxia)等等的高階大腦認知障礙，都必須建立在意識狀況清楚的前提下，方能測試、診斷。憶及此事，讓筆者一時心血來潮，向各位同好和讀者介紹肢體失用症(limb apraxia)。

肢體失用症為一種「無法使用肢體表現出已學過的技能」的認知缺損，其基本診斷前提為：
1. 不能有基本運動功能損失(如運動皮質區受傷的病人，不能將其患肢無力舉杯喝水，歸咎於失用症)；
2. 不能有初級感覺功能損失(如視覺皮質區受傷的病人，不能將其視覺缺損造成無法取杯喝水，歸咎於失用症)；
3. 不自主運動(顫抖、肌躍、舞蹈症等)不屬於失用症；
4. 若受損之運動功能可歸因於其他認知功能缺損，如注意力、語言理解、記憶、執行等缺損，那麼也無法將其歸咎於失用症。

由以上前提可知，失用症是一個「接收端良好、輸出端良好、卻因大腦處理指令失常而無法執行技能」的狀態，例如：患者看的到鐵槌、鐵釘，手臂也有力氣，卻無法正常使用鐵鎚；如此的情形常讓人疑惑不解，大腦的處理程序，究竟出了什麼問題呢？

不同區域的大腦功能喪失，會表現出不同的肢體失用症，以下以一張簡明的大腦傳導路徑圖來分別闡述各種肢體失用症與其可能病灶位置：


註：SMA: supplementary motor area(運動輔助區); CS system: corticospinal system(皮質脊髓系統)

a. Ideomotor apraxia – parietal variant (意想運動性失用症─頂葉型)：最常見的失用症，源於左大腦頂葉的運動規劃能力(movement formula)損傷，患者的症狀包括：無法理解手勢的意義、無法模仿手勢、無法依語言指令而模擬動作(pantomime)及有不等程度的實物操作功能喪失。
b. Ideomotor apraxia – disconnection variant (意想運動性失用症─失聯型)：源於運動輔助區(SMA)或其神經連結的功能損失，其運動規劃能力無礙，但由於神經連結受損，患者仍會有無法模仿手勢、無法依語言指令而模擬動作(pantomime)及不等程度的實物操作功能喪失。
c. Verbal dissociation apraxia (語言解離失用症)：源於語言區與左大腦頂葉的神經連結功能損失，使語言指令無法進入左大腦頂葉進行運動規劃，而不能產生連續性動作、或無法依指示而模擬動作；若以圖片或手勢的視覺指示取代語言指令，則不會發生上述的失用症。(例：叫患者用剪刀剪紙，患者無法執行，但實際操作示範後，患者可以執行同樣的動作。)
d. Visual dissociation apraxia (視覺解離失用症)；源於視覺區與左大腦頂葉的神經連結功能損失，使視覺指示無法進入左大腦頂葉進行運動規劃，而有與上段所述相同的失用症；若以語言指令測試，則不會發生症狀。
e. Conceptual apraxia (概念失用症)：源於後大腦頂葉的損傷，常見於阿茲海默病及其他失智症；患者喪失使用工具的知識和概念，而無法挑對工具，或做出使用該工具的正確動作。舉例說明，若指示患者模擬「用鐵槌敲打鐵釘」的動作，卻見患者做出用十字起子栓緊螺絲的動作，即為此失用症之典型。概念失用症常與意想運動性失用症同時發生，也可以單獨發生，足見工具概念和運動規劃能力應為不同的腦部區域所管理。
f. Limb-kinetic apraxia (肢動型失用症)：因為初級運動皮質區或皮質脊髓系統的損傷，患者無法做出精細的手指動作(如扣鈕扣、綁鞋帶等)，常以單側症狀表現；醫師應小心鑑別診斷是否可能為右大腦頂葉損傷、optic ataxia或incoordination之情形。部分學派認為肢動型失用症不符合真正的失用症定義(即違背了「不能有基本的運動功能損失」之前提)，但也有其他論述指出此症狀無法以單純的肢體無力來解釋，仍可視為一種失用症。
g. Callosal apraxia (胼胝體失用症)：源於胼胝體病灶而導致的非慣用肢體失用症(對右撇子而言，非慣用肢體是左手)。患者看的懂手勢，也了解語言指令，卻無法使用非慣用肢體來模擬或模仿動作(若為慣用肢體則正常)，有時候甚至會發生右手扣鈕扣、左手解鈕扣之類的「外星人之手症候群(alien hand syndrome)」，大多發生在中風患者及接受過胼胝體切除術的病人。
h. Ideational apraxia(意念性失用症)：患者無法完成連續的動作而達成目標，比方說無法完成寄信的連續動作(折信紙→放入信封→密封→貼郵票→寫地址→投入信箱)。其病灶位置尚不明確，可能是額葉或運動輔助區；但很不幸地卻已被取了一個誤導的名稱，因為這種失用症跟「意念」或「工具概念」無關，應與「無法完成連續動作」的功能較有相關。

臨床上，醫師會使用很多測驗技巧來探測個案有無失用症(兩側肢體須分別測試)，將一一列舉如下：
1. 依口語指令而模擬動作：梳頭、刷牙、拋硬幣、使用剪刀/鐵鎚/螺絲起子、做出各種手勢如再見、打招呼、搭便車(hitchhike)、示意某人過來、示意某人止步等。
2. 模仿手勢：醫師先做一種手勢，讓個案照樣做一次。
3. 手勢意義：醫師先做一種手勢，讓個案回答此手勢意義或目的為何。
4. 連續動作：要求個案做出寄信或製作三明治等連續動作。
5. 概念知識：陳列工具或其圖片，要求個案使用此工具、或做出使用此工具的手勢(如讓個案使用鐵鎚、或做出使用鐵鎚的手勢)。
6. 精細動作：要求個案用手指快速地反覆輕點桌面、姆指輪流輕觸其他四指尖、不滑動硬幣而將硬幣刁起等動作。
7. 實物操作：若高度懷疑有肢體失用症，則讓個案使用實物(類似上述之第5點)；大多失用症患者使用實物時，症狀會緩解許多。

目前對於失用症患者，尚無有效的藥物治療，大多仍以復健治療為主。以中風後失用症的患者來說，中風後六個月內能否改善失用症，往往預測患者往後能否重返職場，這也是筆者常向家屬強調「中風後六個月」是復健黃金時期的原因。失用症患者的照顧和復健療程可能艱辛而漫長，但熟能生巧、勤能補拙，筆者相信在勤而不懈的努力下，患者的功能狀態應該還是會有改善的，也請家屬們不要放棄，繼續給予患者最大的支持和鼓勵。

參考資料：
Neurology in Clinical Practice 6th ed. P.117-123

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血清素再吸收抑制劑(SSRI)在缺血性腦中風的治療與應用

作者：台北榮總新竹分院神經內科  羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報201402期)

缺血性腦中風(以下簡稱中風)一直是國人害怕的疾病，不光是其影響生命的危險，也是因為中風後伴隨肢體、語言失能的狀態，兼之長時間的復健需求，家屬必須付出很多心力和精神來照顧病人。一旦錯過血栓溶解劑的使用時機(中風症狀發生後4.5小時內)，則只能被動地使用「預防再次中風」的藥物，如抗血小板劑、抗凝血劑及治療三高(高血壓/糖尿病/高血脂)用藥，很少討論如何「促進肢體功能恢復」的藥物治療，甚為可惜。

選擇性血清素再吸收抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)原本是精神科的一類用藥(包括fluoxetine, citalopram, escitalopram, paroxetine, sertraline)，除了情緒性疾患外，關於中風方面，原多侷限於中風後憂鬱症的治療。但近年來對於其「促進中風後運動功能的恢復」方面的研究日益增加；2001年即有研究顯示，中風患者使用單一劑量fluoxetine，就能增進患肢的運動功能，推測與腦內感覺和運動皮質活化有關[1]。

2011年，法國的「火焰」試驗(FLAME trial)共收案118位年齡18至85歲、因中風而導致中重度運動障礙的病人，一半的病人在發生中風5-10日後連續服用90日的fluoxetine (20mg daily)，另一半則吃安慰劑，90日後發現fluoxetine組病人的Fugl-Meyer motor scale分數較好(34 vs 24.3 points，意味著運動功能恢復較多)[2]。作者群同時引用了很多文獻去解釋可能的機轉，包括其抗發炎效果、促進海馬迴神經再生(increased hippocampal neurogenesis)及降低運動皮質區的激化作用(decreased motor cortex excitability)[2]，另外亦有文獻指出SSRI可以拉升血液中的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)[3]，諸多效果均與中風後運動功能恢復有關。

「火焰」試驗的成果瞬間點燃了中風病患的希望之光，究竟是不是應該要讓中風患者在早期即服用SSRI[4]，竟成為熱門話題。2012年，Mead等作者統合分析了八個關於「SSRI用於中風患者」的試驗，發現大多試驗的結果是贊成讓中風患者使用SSRI的，SSRI似可促進中風患者改善依賴性、失能、焦慮和憂鬱的狀況，但各試驗的變異性太大，尚無法整合出一致性結論[5]。

2013年登於「中風(Stroke)」期刊的丹麥研究指出，中風病患使用SSRI的確能減少發生心血管不良事件的風險，但也伴隨較高的出血風險[6]；原來，SSRI會抑制血小板上的血清素轉運體(serotonin transporter)，可能讓血小板無法回收血清素而導致形成血塊的功能下降，進而造成出血風險上升[7, 8]，2012年「神經學(Neurology)」期刊的一篇整合分析研究也提及SSRI的確會造成腦出血風險上升，但考慮此不良事件極少，這樣的絕對風險還是很低的[9]。對於本來就會服用抗血小板劑或抗凝血劑的中風患者來說，「出血風險」的確是一個需要小心注意的副作用。

另外，舉fluoxetine為例，它會抑制人體代謝酵素cytochrome P450 (CYP) 2C19和CYP2D6[10]，可能會降低clopidogrel的預防中風效果，同時服用恐致事倍功半，這樣的藥物交互作用也不得不注意。

筆者曾使用SSRI治療數位中風患者，都有不錯的經驗，由此看來，若能嚴謹評估，慎選個案，對中風患者來說，SSRI應該都是值得一試的機會。

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參考資料：

1.        Pariente, J., et al., Fluoxetine modulates motor performance and cerebral activation of patients recovering from stroke. Ann Neurol, 2001. 50(6): p. 718-29.

2.        Chollet, F., et al., Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 2011. 10(2): p. 123-30.

3.        Gaillard, R. and O. Mir, Fluoxetine and motor recovery after ischaemic stroke. Lancet Neurol, 2011. 10(6): p. 499; author reply 500-1.

4.        Gonzenbach, R.R., et al., Fluoxetine and motor recovery after ischaemic stroke. Lancet Neurol, 2011. 10(6): p. 499-500; author reply 500-1.

5.        Mead, G.E., et al., Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 11: p. CD009286.

6.        Mortensen, J.K., et al., Post stroke use of selective serotonin reuptake inhibitors and clinical outcome among patients with ischemic stroke: a nationwide propensity score-matched follow-up study. Stroke, 2013. 44(2): p. 420-6.

7.        Paton, C. and I.N. Ferrier, SSRIs and gastrointestinal bleeding. BMJ, 2005. 331(7516): p. 529-30.

8.        Andrade, C., et al., Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms. J Clin Psychiatry, 2010. 71(12): p. 1565-75.

9.        Hackam, D.G. and M. Mrkobrada, Selective serotonin reuptake inhibitors and brain hemorrhage: a meta-analysis. Neurology, 2012. 79(18): p. 1862-5.

10.      Harvey, A.T. and S.H. Preskorn, Fluoxetine pharmacokinetics and effect on CYP2C19 in young and elderly volunteers. J Clin Psychopharmacol, 2001. 21(2): p. 161-6.

額顳葉失智症(Frontotemporal Dementia)

本文登於健康新竹縣電子報 201312 期杏林春暖專欄

作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師

年已半百的劉伯伯被姪兒阿達和小鴻帶來診間求診，阿達很困擾地說，最近兩年劉伯伯個性漸漸變的沒耐心、容易衝動而說出令人難堪的話語，且行為愈發怪異，常對鄰居或路人有突然的觸摸行為，阿達多次勸告也不聽。小鴻有次去探望劉伯伯時，這才發現其住處因為忘了繳水電費，被斷水斷電，也意外察覺劉伯伯家裡環境髒亂不堪，臥房地上滿是condoms 和sanitary pads，陽台也有穿過而棄置的內褲，直令人搖頭。阿達和小鴻幫忙清掃劉伯伯家裡時，只聽見他在屋內狂聲怒罵「惡魔」、「下三濫」、「無恥」、「和你扯上關係算我倒楣」等言語，劉伯伯意識混亂的狀況，讓阿達和小鴻決定趕快帶劉伯伯來就醫。

經醫師檢查發現，除了有點多話和輕微保留症(perseverations)外，劉伯伯語言的表達功能完好，時空定向感和短期記憶力也大致良好，無家族史，但對於過去的事情不太有情緒反應，部分判斷違常，也缺乏病識感。其腦部電腦斷層影像則顯示有明顯的額顳葉萎縮。至此，醫師已強烈懷疑劉伯伯罹患額顳葉失智症(Frontotemporal Dementia, FTD)，為求謹慎，將劉伯伯轉至醫學中心安排SPECT及PET檢查，更加確認了此一診斷。

額顳葉失智症依主要症狀不同又分為額葉分型(frontal variant, i.e. behavioral variant)、原發性進行性失語症(primary progressive aphasia)、語意型失智症(semantic dementia)及與運動神經元疾病相關的分型(FTD-MND)，約佔了全體失智症患者的5-15%[1]。以劉伯伯罹患的額葉分型來說，好發於年齡45-65 歲的族群[2]，患者男女比例相同；其臨床特色正如前二段所描述：逐漸的病情進展、人際行為退化、個人衛生或清潔變差、情緒平板、低病識感等等，某些病人會有異常的收集或囤積行為(hoarding)，或可視為一種強迫症的表現。詳細的額顳葉失智症診斷標準可參考1998 年的Neary’s Consensus criteria(在額葉分型這部份有更新的診斷標準)，至於腦部影像(CT/MRI/SPECT/PET)偵測到的額顳葉異常，則可作為臨床診斷之外更佳的佐證；而額顳葉失智症的病理及分類非常繁複龐雜，本文暫不贅述。

有趣的是，如果由嚴重家內髒亂(Severe Domestic Squalor, SDS)的個案群來看，會發現超過一半的個案患有失智症、精神分裂症或物質依賴(包括酗酒)[3]。Snowdon 在其2007 年的文章也指出，SDS 個案們除了上述診斷的成因外，也有個性方面的問題，另外有證據指出長期的忽略個人衛生及清潔非常可能導因於額葉的變化[4]，其2011 年的長期追蹤發現2/3 的SDS 個案有異常囤積的行為[5]，更能與額葉功能失常的個案行為表現遙相輝映；可惜文中並沒有深入的次族群分析，但由SDS 的相關研究可知，明顯的個人衛生及清潔變差在老人族群中，是個值得注意的警訊。

劉伯伯在接受藥物治療後，情緒的穩定度大為好轉，現在住在嘉義的長照機構中，總算讓阿達和小鴻放心不少。

參考文獻
1. Mohandas, E. and V. Rajmohan, Frontotemporal dementia: An updated overview. Indian J Psychiatry, 2009. 51 Suppl 1: p. S65-9.
2. Neary, D., J. Snowden, and D. Mann, Frontotemporal dementia. Lancet Neurol, 2005. 4(11): p. 771-80.

3. Holm, M., [Severe domestic squalor]. Tidsskr Nor Laegeforen, 2010. 130(24):p. 2469-71.
4. Snowdon, J., A. Shah, and G. Halliday, Severe domestic squalor: a review. Int Psychogeriatr, 2007. 19(1): p. 37-51.
5. Snowdon, J. and G. Halliday, A study of severe domestic squalor: 173 cases referred to an old age psychiatry service. Int Psychogeriatr, 2011. 23(2): p.308-14.

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拉弗拉病(Lafora disease)

作者：台北榮總新竹分院神經內科羅揚清醫師

(本文刊於健康新竹縣電子報-2013/11期<杏林春暖>專欄)

1911年Gonzalo Lafora醫師發表了第一篇關於拉弗拉病(Lafora disease)的文章，內容由數位病人的屍檢(autopsy)報告而來，他發現這些病人都是十幾歲的青少年，而且都有肌躍性癲癇(myoclonic epilepsy)和失智症的臨床症狀，神經節細胞內有疑似類澱粉體(amyloid bodies)，後來才發現這些異常沉積物為厭水性多醣類，即為拉弗拉體(Lafora body)。

拉弗拉病是體隱性遺傳疾病，好發於12-17歲的青少年，也是進展性肌躍癲癇症(progressive myoclonic epilepsy)的五大鑑別診斷之一。病人常有癲癇、肌躍症和智能衰退的症狀。癲癇症是大多數病人最常見的第一個症狀，特別好發於枕葉且伴隨有暫時性目盲和視幻覺，也可以是肌躍性癲癇、非典型失神性癲癇、失張性癲癇或複雜型局部發作。初期的腦波圖可看到多發低頻(1-6Hz)棘慢複合波和光敏性，至病程晚期，腦波圖會呈現惡化的背景波、正常睡眠波型消失及好發於枕部的高頻(6-12Hz)棘慢複合波。

在發現癲癇兩三年後，病人開始有明顯的驚嚇(startle)性肌躍症，可出現在身體任何部位，但睡眠時會緩解；與此同時，病人的智能狀況也會開始衰退至嚴重失智症(dementia)。隨著病程進展，病人的癲癇症會越來越難以藥物控制，也容易有頻繁的癲癇重積症(status epilepticus)。另外，病人也會漸漸有構音障礙(dysarthria)和共濟失調症(ataxia)的症狀，最後多因嚴重的失智症和肌躍症而失能，很少病人能存活超過十年。

然而，若有類似症狀的病人年齡小於6歲或大於20歲、有視神經萎縮、黃斑退化、很長的病程或正常的智力，診斷拉弗拉病前都要三思，因為以上幾點皆非拉弗拉病的典型特徵，須多考慮其他的鑑別診斷。

病理上，拉弗拉體是圓形、嗜鹼性、PAS染色陽性(暗示其成分為多醣體)而大小約3-30nm的細胞內涵物，鏡顯下觀察，其核顏色深而周圍為淡色，於大腦內，只在神經細胞體和樹突內染出。若僅論神經系統，拉弗拉體大部份存在於病人的大腦皮質、黑質、視丘、蒼白球和小腦齒核，但其實病人的全身器官、細胞內幾乎都有拉弗拉體，以往，常藉由腋下汗腺(或肝、腦)切片有無發現拉弗拉體來確立診斷，現在大多已使用DNA定序方法來確診。

八成的拉弗拉病導因於EPM2A和NHLRC1(EPM2B)的基因缺陷或突變[1]，前者做出Laforin，後者做出Malin。Laforin可以使多醣體去磷酸化，阻止多醣體異常的沉積，而Malin則與Laforin結合，協調代謝與釋出Laforin等作用；EPM2A和NHLRC1(EPM2B)的基因缺陷導致Laforin和Malin功能不良，造成多醣體異常堆積在細胞內(即拉弗拉體)，進而造成神經元的死亡。這兩個基因缺陷/突變的分佈有族群差異，西班牙和印度病人大部份為EPM2A缺陷，而阿拉伯、義大利、日本和法國病人大部份為NHLRC1(EPM2B)缺陷[1]。在台灣，關於拉弗拉病的醫學文獻極少，有一篇個案報告曾於2009年發表，但基因缺陷既非EPM2A亦非NHLRC1(EPM2B)[2]，由此可知此病尚有其他的致病機轉，仍待努力研究。

拉弗拉病至今沒有有效治療藥物，臨床處置皆以症狀控制和支持性療法為主[3]，期待在不久的將來，能有藥物或分子生物治療方法，造福患者。

References:
1. Singh, S. and S. Ganesh, Lafora progressive myoclonus epilepsy: a meta-analysis of reported mutations in the first decade following the discovery of the EPM2A and NHLRC1 genes. Hum Mutat, 2009. 30(5): p. 715-23.
2. Tseng, C.F., et al., Lafora disease and congenital generalized lipodystrophy: a case report. Kaohsiung J Med Sci, 2009. 25(12): p. 663-8.
3. Monaghan, T.S. and N. Delanty, Lafora disease: epidemiology, pathophysiology and management. CNS Drugs, 2010. 24(7): p. 549-61.

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淺談顫抖症(Tremor)

本文刊於健康新竹縣電子報-201309期杏林春暖專欄

作者：台北榮總新竹分院神經內科  羅揚清醫師

在門診常見到很多患者因不自主的顫抖症前來求診，大部份是手部的抖動，也有臉部、腿部或身體的抖動，雖然大多顫抖症不影響生活機能，但卻造成患者們的困擾，擔憂是否健康狀況出了問題，而想找出顫抖症之原因和治療方法。

臨床上，應先區分顫抖症(tremor)和肌躍症(myoclonus)兩者的不同。顫抖症較為規律、不論是抖動頻率或振幅都有很高一致性的來回運動，而肌躍症則為突發、短暫的肌肉收縮表現，通常沒有固定頻率，每次抖動振幅也不一致；兩者往往代表著不同的臨床疾病群。

若有充足時間，顫抖症的問診應包括下列幾點：

1. 靜止時、動作時或特定姿勢時的顫抖症(如表一[1])？
2. 顫抖的部位(肢體、臉部或軀幹)？有無對稱性？
3. 顫抖頻率(一秒鐘抖幾下)？
4. 怎樣的狀況會使顫抖症狀加劇(如壓力、站立或寫字等)或緩解(如飲酒等)？
5. 其他相關的神經學症狀(如動作遲緩、肢體僵硬、步態不穩、腦幹症候群、肌張力不全等等)？
6. 有無飲酒習慣？最近開始戒酒？
7. 過去病史、藥物史及家族史？

顫抖症本身即為可直接觀察的症狀，在理學檢查方面沒有特別的技巧；以手部的顫抖症為例，相關的理學檢查包括雙手伸直平舉、指鼻指(finger-nose-finger, FNF)測試、用筆畫螺旋紋(如圖一[2])或波浪狀曲線等等；若遇到患者疑似有帕金森氏病的症狀合併顫抖症，則別忘了要扳動患者的腕、肘關節，並觀察患者的步態來綜合判斷；這些檢查的目的都是為了要得到更多鑑別診斷的線索。

顫抖症的鑑別診斷包括：
- 藥物導致的顫抖症(Drug-induced tremor, including drug withdrawal，可能藥品請見圖二[3])
- 飲酒相關之顫抖症(Alcoholism; Alcohol withdrawal tremor)
- 甲狀腺亢進症(Hyperthyroidism)
- 低血糖
- 帕金森氏顫抖症(Parkinsonian tremor，與原發性顫抖症的比較表可見圖三[4])
- 小腦性顫抖症(Cerebellar tremor, may be caused by stroke, mass, multiple sclerosis)
- 荷姆斯氏顫抖症(Holmes tremor)
- 站立性顫抖症(Orthostatic tremor)
- 肌張力異常性顫抖症(Dystonic tremor)
- 代謝性腦病變
- 遺傳疾病(如小腦萎縮症、Wilson’s disease、Fragile X-associated tremor ataxia syndrome等)
- 原發性顫抖症(Essential tremor)
- 精神性顫抖症(Psychogenic tremor)
- 生理性顫抖(Physiologic tremor)

顫抖症的治療方法有藥物和手術，隨著不同的病因而有不同的選擇。以實證文獻最豐富的原發性顫抖症為例，其首選治療藥物為Propranolol和Primidone(Level A)，其次可以考慮alprazolam, atenolol, gabapentin (monotherapy), sotalol, topiramate(Level B), nadolol, nimodipine, clonazepam, botulinum toxin A (Level C)，積極性治療手術如深部腦刺激術(deep brain stimulation, DBS)或thalamotomy(Level C)也可以考慮[5]。若為帕金森症病的顫抖症，則可考慮使用多巴胺藥物、乙型阻斷劑、抗膽鹼藥或DBS手術。

最後，以這張顫抖症的簡易診斷流程圖(圖四、圖五[1])來作為總結，希望本文對各位臨床醫師在診療顫抖症時，能有些許幫助。

參考資料：
1. Crawford, P. and E.E. Zimmerman, Differentiation and diagnosis of tremor. Am Fam Physician, 2011. 83(6): p. 697-702.
2. Alty, J.E. and P.A. Kempster, A practical guide to the differential diagnosis of tremor. Postgrad Med J, 2011. 87(1031): p. 623-9.
3. Puschmann, A. and Z.K. Wszolek, Diagnosis and treatment of common forms of tremor. Semin Neurol, 2011. 31(1): p. 65-77.
4. Baumann, C.R., Epidemiology, diagnosis and differential diagnosis in Parkinson's disease tremor. Parkinsonism Relat Disord, 2012. 18 Suppl 1: p. S90-2.
5. Zesiewicz, T.A., et al., Evidence-based guideline update: treatment of essential tremor: report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2011. 77(19): p. 1752-5.

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早期診斷阿茲海默病(Early Detection of Alzheimer’s Disease)

本文刊於健康新竹縣電子報-201309期<杏林春暖>專欄

作者：台北榮總神經內科 羅揚清醫師

阿茲海默病是最常見的失智症，其造成記憶力減退、失能失用症、精神症狀以及晚期的生活照顧問題，對子女都是很大的負擔。在美國，阿茲海默病是第六順位的死亡原因，而且在過去十年來，罹患阿茲海默病而死亡的患者比率還增加了68%[1]。如何早期診斷阿茲海默病而能有治療及應變對策，是近年來非常火熱的醫學議題。

阿茲海默病的病理變化早在其臨床症狀出現數年之前就已發生[2]，因此，阿茲海默病生物標記(biomarkers)的相關研究一直在積極地發展，以求能以客觀的科學方法盡早診斷。目前最常應用的阿茲海默病生物標記包括：
1. 腦脊液中乙型類澱粉蛋白質(beta-amyloid, Aβ, esp. Aβ42)含量下降和p-tau/tau含量上升[3]。
2. 偵測皮質厚度[4]、或顳葉、頂葉及旁邊緣皮質區是否萎縮的腦部磁振造影(MRI)。
3. 測量大腦顳葉及頂葉葡萄醣代謝率的正子造影(FDG-PET)[5, 6]。
4. 偵測類澱粉蛋白沉積的正子造影(amyloid PET, using Pittsburgh Compound B, or [11C]PIB)[7]。

有研究針對tau和乙型類澱粉蛋白質的比例(tau/Aβ42, p-tau/Aβ42)來追蹤分析，發現若認知功能正常的受試者腦脊液內有比例上升的情況，未來三、四年內有七成的受試者會有臨床症狀[8]，另一篇文獻則說此比例上升的受試者全都進展為輕微知能障礙(mild cognitive impairment)[9]。Petrie等醫師則發現了正常受試者的腦脊液內，較低的Aβ42濃度與內側顳葉的葡萄糖代謝低下有相關，而較高的tau和p–tau181濃度與則與阿茲海默病患者容易有葡萄糖代謝低下的很多腦區有相關[10]，諸如此類的研究和文獻不勝枚舉，主要還是想尋求在臨床症狀出現前就能夠準確診斷的突破。

在實際應用上還是有不少細節要注意，比方說很多疾病(如庫賈氏病和額顳葉失智症等)都會導致腦脊液中乙型類澱粉蛋白質含量下降或tau的含量上升，不能單看一個數據就驟然判斷有阿茲海默病之病理變化；同理，在腦部磁振造影上看到的皮質萎縮，若明顯在額葉也有出現，也必須考慮額顳葉失智症的可能。阿茲海默病的生物標記判讀還是要配合神經科醫師的綜合判斷，才能展現高度的預後價值。

比較可惜的是，阿茲海默病的治療方面，至今尚未有能夠成功逆轉病程的藥物，所有的藥物都只能延緩病程的進展。期待在不久的將來，能夠有阿茲海默病的治療藥物問世，造福人群。

參考資料：
1. Thies, W., L. Bleiler, and A. Alzheimer's, 2013 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement, 2013. 9(2): p. 208-45.
2. Braak, H. and E. Braak, Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol, 1991. 82(4): p. 239-59.
3. Rosen, C., et al., Fluid biomarkers in Alzheimer's disease - current concepts. Mol Neurodegener, 2013. 8: p. 20.
4. Dickerson, B.C., D.A. Wolk, and I. Alzheimer's Disease Neuroimaging, MRI cortical thickness biomarker predicts AD-like CSF and cognitive decline in normal adults. Neurology, 2012. 78(2): p. 84-90.
5. Mosconi, L., et al., Pre-clinical detection of Alzheimer's disease using FDG-PET, with or without amyloid imaging. J Alzheimers Dis, 2010. 20(3): p. 843-54.
6. Mistur, R., et al., Current Challenges for the Early Detection of Alzheimer's Disease: Brain Imaging and CSF Studies. J Clin Neurol, 2009. 5(4): p. 153-66.
7. Vlassenko, A.G., T.L. Benzinger, and J.C. Morris, PET amyloid-beta imaging in preclinical Alzheimer's disease. Biochim Biophys Acta, 2012. 1822(3): p. 370-9.
8. Fagan, A.M., et al., Cerebrospinal fluid tau/beta-amyloid(42) ratio as a prediction of cognitive decline in nondemented older adults. Arch Neurol, 2007. 64(3): p. 343-9.
9. Li, G., et al., CSF tau/Abeta42 ratio for increased risk of mild cognitive impairment: a follow-up study. Neurology, 2007. 69(7): p. 631-9.
10. Petrie, E.C., et al., Preclinical evidence of Alzheimer changes: convergent cerebrospinal fluid biomarker and fluorodeoxyglucose positron emission tomography findings. Arch Neurol, 2009. 66(5): p. 632-7.

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