血清素再吸收抑制劑(SSRI)在缺血性腦中風的治療與應用

作者：台北榮總新竹分院神經內科  羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報201402期)

缺血性腦中風(以下簡稱中風)一直是國人害怕的疾病，不光是其影響生命的危險，也是因為中風後伴隨肢體、語言失能的狀態，兼之長時間的復健需求，家屬必須付出很多心力和精神來照顧病人。一旦錯過血栓溶解劑的使用時機(中風症狀發生後4.5小時內)，則只能被動地使用「預防再次中風」的藥物，如抗血小板劑、抗凝血劑及治療三高(高血壓/糖尿病/高血脂)用藥，很少討論如何「促進肢體功能恢復」的藥物治療，甚為可惜。

選擇性血清素再吸收抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)原本是精神科的一類用藥(包括fluoxetine, citalopram, escitalopram, paroxetine, sertraline)，除了情緒性疾患外，關於中風方面，原多侷限於中風後憂鬱症的治療。但近年來對於其「促進中風後運動功能的恢復」方面的研究日益增加；2001年即有研究顯示，中風患者使用單一劑量fluoxetine，就能增進患肢的運動功能，推測與腦內感覺和運動皮質活化有關[1]。

2011年，法國的「火焰」試驗(FLAME trial)共收案118位年齡18至85歲、因中風而導致中重度運動障礙的病人，一半的病人在發生中風5-10日後連續服用90日的fluoxetine (20mg daily)，另一半則吃安慰劑，90日後發現fluoxetine組病人的Fugl-Meyer motor scale分數較好(34 vs 24.3 points，意味著運動功能恢復較多)[2]。作者群同時引用了很多文獻去解釋可能的機轉，包括其抗發炎效果、促進海馬迴神經再生(increased hippocampal neurogenesis)及降低運動皮質區的激化作用(decreased motor cortex excitability)[2]，另外亦有文獻指出SSRI可以拉升血液中的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)[3]，諸多效果均與中風後運動功能恢復有關。

「火焰」試驗的成果瞬間點燃了中風病患的希望之光，究竟是不是應該要讓中風患者在早期即服用SSRI[4]，竟成為熱門話題。2012年，Mead等作者統合分析了八個關於「SSRI用於中風患者」的試驗，發現大多試驗的結果是贊成讓中風患者使用SSRI的，SSRI似可促進中風患者改善依賴性、失能、焦慮和憂鬱的狀況，但各試驗的變異性太大，尚無法整合出一致性結論[5]。

2013年登於「中風(Stroke)」期刊的丹麥研究指出，中風病患使用SSRI的確能減少發生心血管不良事件的風險，但也伴隨較高的出血風險[6]；原來，SSRI會抑制血小板上的血清素轉運體(serotonin transporter)，可能讓血小板無法回收血清素而導致形成血塊的功能下降，進而造成出血風險上升[7, 8]，2012年「神經學(Neurology)」期刊的一篇整合分析研究也提及SSRI的確會造成腦出血風險上升，但考慮此不良事件極少，這樣的絕對風險還是很低的[9]。對於本來就會服用抗血小板劑或抗凝血劑的中風患者來說，「出血風險」的確是一個需要小心注意的副作用。

另外，舉fluoxetine為例，它會抑制人體代謝酵素cytochrome P450 (CYP) 2C19和CYP2D6[10]，可能會降低clopidogrel的預防中風效果，同時服用恐致事倍功半，這樣的藥物交互作用也不得不注意。

筆者曾使用SSRI治療數位中風患者，都有不錯的經驗，由此看來，若能嚴謹評估，慎選個案，對中風患者來說，SSRI應該都是值得一試的機會。

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參考資料：

1.        Pariente, J., et al., Fluoxetine modulates motor performance and cerebral activation of patients recovering from stroke. Ann Neurol, 2001. 50(6): p. 718-29.

2.        Chollet, F., et al., Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 2011. 10(2): p. 123-30.

3.        Gaillard, R. and O. Mir, Fluoxetine and motor recovery after ischaemic stroke. Lancet Neurol, 2011. 10(6): p. 499; author reply 500-1.

4.        Gonzenbach, R.R., et al., Fluoxetine and motor recovery after ischaemic stroke. Lancet Neurol, 2011. 10(6): p. 499-500; author reply 500-1.

5.        Mead, G.E., et al., Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 11: p. CD009286.

6.        Mortensen, J.K., et al., Post stroke use of selective serotonin reuptake inhibitors and clinical outcome among patients with ischemic stroke: a nationwide propensity score-matched follow-up study. Stroke, 2013. 44(2): p. 420-6.

7.        Paton, C. and I.N. Ferrier, SSRIs and gastrointestinal bleeding. BMJ, 2005. 331(7516): p. 529-30.

8.        Andrade, C., et al., Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms. J Clin Psychiatry, 2010. 71(12): p. 1565-75.

9.        Hackam, D.G. and M. Mrkobrada, Selective serotonin reuptake inhibitors and brain hemorrhage: a meta-analysis. Neurology, 2012. 79(18): p. 1862-5.

10.      Harvey, A.T. and S.H. Preskorn, Fluoxetine pharmacokinetics and effect on CYP2C19 in young and elderly volunteers. J Clin Psychopharmacol, 2001. 21(2): p. 161-6.

額顳葉失智症(Frontotemporal Dementia)

本文登於健康新竹縣電子報 201312 期杏林春暖專欄

作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師

年已半百的劉伯伯被姪兒阿達和小鴻帶來診間求診，阿達很困擾地說，最近兩年劉伯伯個性漸漸變的沒耐心、容易衝動而說出令人難堪的話語，且行為愈發怪異，常對鄰居或路人有突然的觸摸行為，阿達多次勸告也不聽。小鴻有次去探望劉伯伯時，這才發現其住處因為忘了繳水電費，被斷水斷電，也意外察覺劉伯伯家裡環境髒亂不堪，臥房地上滿是condoms 和sanitary pads，陽台也有穿過而棄置的內褲，直令人搖頭。阿達和小鴻幫忙清掃劉伯伯家裡時，只聽見他在屋內狂聲怒罵「惡魔」、「下三濫」、「無恥」、「和你扯上關係算我倒楣」等言語，劉伯伯意識混亂的狀況，讓阿達和小鴻決定趕快帶劉伯伯來就醫。

經醫師檢查發現，除了有點多話和輕微保留症(perseverations)外，劉伯伯語言的表達功能完好，時空定向感和短期記憶力也大致良好，無家族史，但對於過去的事情不太有情緒反應，部分判斷違常，也缺乏病識感。其腦部電腦斷層影像則顯示有明顯的額顳葉萎縮。至此，醫師已強烈懷疑劉伯伯罹患額顳葉失智症(Frontotemporal Dementia, FTD)，為求謹慎，將劉伯伯轉至醫學中心安排SPECT及PET檢查，更加確認了此一診斷。

額顳葉失智症依主要症狀不同又分為額葉分型(frontal variant, i.e. behavioral variant)、原發性進行性失語症(primary progressive aphasia)、語意型失智症(semantic dementia)及與運動神經元疾病相關的分型(FTD-MND)，約佔了全體失智症患者的5-15%[1]。以劉伯伯罹患的額葉分型來說，好發於年齡45-65 歲的族群[2]，患者男女比例相同；其臨床特色正如前二段所描述：逐漸的病情進展、人際行為退化、個人衛生或清潔變差、情緒平板、低病識感等等，某些病人會有異常的收集或囤積行為(hoarding)，或可視為一種強迫症的表現。詳細的額顳葉失智症診斷標準可參考1998 年的Neary’s Consensus criteria(在額葉分型這部份有更新的診斷標準)，至於腦部影像(CT/MRI/SPECT/PET)偵測到的額顳葉異常，則可作為臨床診斷之外更佳的佐證；而額顳葉失智症的病理及分類非常繁複龐雜，本文暫不贅述。

有趣的是，如果由嚴重家內髒亂(Severe Domestic Squalor, SDS)的個案群來看，會發現超過一半的個案患有失智症、精神分裂症或物質依賴(包括酗酒)[3]。Snowdon 在其2007 年的文章也指出，SDS 個案們除了上述診斷的成因外，也有個性方面的問題，另外有證據指出長期的忽略個人衛生及清潔非常可能導因於額葉的變化[4]，其2011 年的長期追蹤發現2/3 的SDS 個案有異常囤積的行為[5]，更能與額葉功能失常的個案行為表現遙相輝映；可惜文中並沒有深入的次族群分析，但由SDS 的相關研究可知，明顯的個人衛生及清潔變差在老人族群中，是個值得注意的警訊。

劉伯伯在接受藥物治療後，情緒的穩定度大為好轉，現在住在嘉義的長照機構中，總算讓阿達和小鴻放心不少。

參考文獻
1. Mohandas, E. and V. Rajmohan, Frontotemporal dementia: An updated overview. Indian J Psychiatry, 2009. 51 Suppl 1: p. S65-9.
2. Neary, D., J. Snowden, and D. Mann, Frontotemporal dementia. Lancet Neurol, 2005. 4(11): p. 771-80.

3. Holm, M., [Severe domestic squalor]. Tidsskr Nor Laegeforen, 2010. 130(24):p. 2469-71.
4. Snowdon, J., A. Shah, and G. Halliday, Severe domestic squalor: a review. Int Psychogeriatr, 2007. 19(1): p. 37-51.
5. Snowdon, J. and G. Halliday, A study of severe domestic squalor: 173 cases referred to an old age psychiatry service. Int Psychogeriatr, 2011. 23(2): p.308-14.

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拉弗拉病(Lafora disease)

作者：台北榮總新竹分院神經內科羅揚清醫師

(本文刊於健康新竹縣電子報-2013/11期<杏林春暖>專欄)

1911年Gonzalo Lafora醫師發表了第一篇關於拉弗拉病(Lafora disease)的文章，內容由數位病人的屍檢(autopsy)報告而來，他發現這些病人都是十幾歲的青少年，而且都有肌躍性癲癇(myoclonic epilepsy)和失智症的臨床症狀，神經節細胞內有疑似類澱粉體(amyloid bodies)，後來才發現這些異常沉積物為厭水性多醣類，即為拉弗拉體(Lafora body)。

拉弗拉病是體隱性遺傳疾病，好發於12-17歲的青少年，也是進展性肌躍癲癇症(progressive myoclonic epilepsy)的五大鑑別診斷之一。病人常有癲癇、肌躍症和智能衰退的症狀。癲癇症是大多數病人最常見的第一個症狀，特別好發於枕葉且伴隨有暫時性目盲和視幻覺，也可以是肌躍性癲癇、非典型失神性癲癇、失張性癲癇或複雜型局部發作。初期的腦波圖可看到多發低頻(1-6Hz)棘慢複合波和光敏性，至病程晚期，腦波圖會呈現惡化的背景波、正常睡眠波型消失及好發於枕部的高頻(6-12Hz)棘慢複合波。

在發現癲癇兩三年後，病人開始有明顯的驚嚇(startle)性肌躍症，可出現在身體任何部位，但睡眠時會緩解；與此同時，病人的智能狀況也會開始衰退至嚴重失智症(dementia)。隨著病程進展，病人的癲癇症會越來越難以藥物控制，也容易有頻繁的癲癇重積症(status epilepticus)。另外，病人也會漸漸有構音障礙(dysarthria)和共濟失調症(ataxia)的症狀，最後多因嚴重的失智症和肌躍症而失能，很少病人能存活超過十年。

然而，若有類似症狀的病人年齡小於6歲或大於20歲、有視神經萎縮、黃斑退化、很長的病程或正常的智力，診斷拉弗拉病前都要三思，因為以上幾點皆非拉弗拉病的典型特徵，須多考慮其他的鑑別診斷。

病理上，拉弗拉體是圓形、嗜鹼性、PAS染色陽性(暗示其成分為多醣體)而大小約3-30nm的細胞內涵物，鏡顯下觀察，其核顏色深而周圍為淡色，於大腦內，只在神經細胞體和樹突內染出。若僅論神經系統，拉弗拉體大部份存在於病人的大腦皮質、黑質、視丘、蒼白球和小腦齒核，但其實病人的全身器官、細胞內幾乎都有拉弗拉體，以往，常藉由腋下汗腺(或肝、腦)切片有無發現拉弗拉體來確立診斷，現在大多已使用DNA定序方法來確診。

八成的拉弗拉病導因於EPM2A和NHLRC1(EPM2B)的基因缺陷或突變[1]，前者做出Laforin，後者做出Malin。Laforin可以使多醣體去磷酸化，阻止多醣體異常的沉積，而Malin則與Laforin結合，協調代謝與釋出Laforin等作用；EPM2A和NHLRC1(EPM2B)的基因缺陷導致Laforin和Malin功能不良，造成多醣體異常堆積在細胞內(即拉弗拉體)，進而造成神經元的死亡。這兩個基因缺陷/突變的分佈有族群差異，西班牙和印度病人大部份為EPM2A缺陷，而阿拉伯、義大利、日本和法國病人大部份為NHLRC1(EPM2B)缺陷[1]。在台灣，關於拉弗拉病的醫學文獻極少，有一篇個案報告曾於2009年發表，但基因缺陷既非EPM2A亦非NHLRC1(EPM2B)[2]，由此可知此病尚有其他的致病機轉，仍待努力研究。

拉弗拉病至今沒有有效治療藥物，臨床處置皆以症狀控制和支持性療法為主[3]，期待在不久的將來，能有藥物或分子生物治療方法，造福患者。

References:
1. Singh, S. and S. Ganesh, Lafora progressive myoclonus epilepsy: a meta-analysis of reported mutations in the first decade following the discovery of the EPM2A and NHLRC1 genes. Hum Mutat, 2009. 30(5): p. 715-23.
2. Tseng, C.F., et al., Lafora disease and congenital generalized lipodystrophy: a case report. Kaohsiung J Med Sci, 2009. 25(12): p. 663-8.
3. Monaghan, T.S. and N. Delanty, Lafora disease: epidemiology, pathophysiology and management. CNS Drugs, 2010. 24(7): p. 549-61.

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淺談顫抖症(Tremor)

本文刊於健康新竹縣電子報-201309期杏林春暖專欄

作者：台北榮總新竹分院神經內科  羅揚清醫師

在門診常見到很多患者因不自主的顫抖症前來求診，大部份是手部的抖動，也有臉部、腿部或身體的抖動，雖然大多顫抖症不影響生活機能，但卻造成患者們的困擾，擔憂是否健康狀況出了問題，而想找出顫抖症之原因和治療方法。

臨床上，應先區分顫抖症(tremor)和肌躍症(myoclonus)兩者的不同。顫抖症較為規律、不論是抖動頻率或振幅都有很高一致性的來回運動，而肌躍症則為突發、短暫的肌肉收縮表現，通常沒有固定頻率，每次抖動振幅也不一致；兩者往往代表著不同的臨床疾病群。

若有充足時間，顫抖症的問診應包括下列幾點：

1. 靜止時、動作時或特定姿勢時的顫抖症(如表一[1])？
2. 顫抖的部位(肢體、臉部或軀幹)？有無對稱性？
3. 顫抖頻率(一秒鐘抖幾下)？
4. 怎樣的狀況會使顫抖症狀加劇(如壓力、站立或寫字等)或緩解(如飲酒等)？
5. 其他相關的神經學症狀(如動作遲緩、肢體僵硬、步態不穩、腦幹症候群、肌張力不全等等)？
6. 有無飲酒習慣？最近開始戒酒？
7. 過去病史、藥物史及家族史？

顫抖症本身即為可直接觀察的症狀，在理學檢查方面沒有特別的技巧；以手部的顫抖症為例，相關的理學檢查包括雙手伸直平舉、指鼻指(finger-nose-finger, FNF)測試、用筆畫螺旋紋(如圖一[2])或波浪狀曲線等等；若遇到患者疑似有帕金森氏病的症狀合併顫抖症，則別忘了要扳動患者的腕、肘關節，並觀察患者的步態來綜合判斷；這些檢查的目的都是為了要得到更多鑑別診斷的線索。

顫抖症的鑑別診斷包括：
- 藥物導致的顫抖症(Drug-induced tremor, including drug withdrawal，可能藥品請見圖二[3])
- 飲酒相關之顫抖症(Alcoholism; Alcohol withdrawal tremor)
- 甲狀腺亢進症(Hyperthyroidism)
- 低血糖
- 帕金森氏顫抖症(Parkinsonian tremor，與原發性顫抖症的比較表可見圖三[4])
- 小腦性顫抖症(Cerebellar tremor, may be caused by stroke, mass, multiple sclerosis)
- 荷姆斯氏顫抖症(Holmes tremor)
- 站立性顫抖症(Orthostatic tremor)
- 肌張力異常性顫抖症(Dystonic tremor)
- 代謝性腦病變
- 遺傳疾病(如小腦萎縮症、Wilson’s disease、Fragile X-associated tremor ataxia syndrome等)
- 原發性顫抖症(Essential tremor)
- 精神性顫抖症(Psychogenic tremor)
- 生理性顫抖(Physiologic tremor)

顫抖症的治療方法有藥物和手術，隨著不同的病因而有不同的選擇。以實證文獻最豐富的原發性顫抖症為例，其首選治療藥物為Propranolol和Primidone(Level A)，其次可以考慮alprazolam, atenolol, gabapentin (monotherapy), sotalol, topiramate(Level B), nadolol, nimodipine, clonazepam, botulinum toxin A (Level C)，積極性治療手術如深部腦刺激術(deep brain stimulation, DBS)或thalamotomy(Level C)也可以考慮[5]。若為帕金森症病的顫抖症，則可考慮使用多巴胺藥物、乙型阻斷劑、抗膽鹼藥或DBS手術。

最後，以這張顫抖症的簡易診斷流程圖(圖四、圖五[1])來作為總結，希望本文對各位臨床醫師在診療顫抖症時，能有些許幫助。

參考資料：
1. Crawford, P. and E.E. Zimmerman, Differentiation and diagnosis of tremor. Am Fam Physician, 2011. 83(6): p. 697-702.
2. Alty, J.E. and P.A. Kempster, A practical guide to the differential diagnosis of tremor. Postgrad Med J, 2011. 87(1031): p. 623-9.
3. Puschmann, A. and Z.K. Wszolek, Diagnosis and treatment of common forms of tremor. Semin Neurol, 2011. 31(1): p. 65-77.
4. Baumann, C.R., Epidemiology, diagnosis and differential diagnosis in Parkinson's disease tremor. Parkinsonism Relat Disord, 2012. 18 Suppl 1: p. S90-2.
5. Zesiewicz, T.A., et al., Evidence-based guideline update: treatment of essential tremor: report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2011. 77(19): p. 1752-5.

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早期診斷阿茲海默病(Early Detection of Alzheimer’s Disease)

本文刊於健康新竹縣電子報-201309期<杏林春暖>專欄

作者：台北榮總神經內科 羅揚清醫師

阿茲海默病是最常見的失智症，其造成記憶力減退、失能失用症、精神症狀以及晚期的生活照顧問題，對子女都是很大的負擔。在美國，阿茲海默病是第六順位的死亡原因，而且在過去十年來，罹患阿茲海默病而死亡的患者比率還增加了68%[1]。如何早期診斷阿茲海默病而能有治療及應變對策，是近年來非常火熱的醫學議題。

阿茲海默病的病理變化早在其臨床症狀出現數年之前就已發生[2]，因此，阿茲海默病生物標記(biomarkers)的相關研究一直在積極地發展，以求能以客觀的科學方法盡早診斷。目前最常應用的阿茲海默病生物標記包括：
1. 腦脊液中乙型類澱粉蛋白質(beta-amyloid, Aβ, esp. Aβ42)含量下降和p-tau/tau含量上升[3]。
2. 偵測皮質厚度[4]、或顳葉、頂葉及旁邊緣皮質區是否萎縮的腦部磁振造影(MRI)。
3. 測量大腦顳葉及頂葉葡萄醣代謝率的正子造影(FDG-PET)[5, 6]。
4. 偵測類澱粉蛋白沉積的正子造影(amyloid PET, using Pittsburgh Compound B, or [11C]PIB)[7]。

有研究針對tau和乙型類澱粉蛋白質的比例(tau/Aβ42, p-tau/Aβ42)來追蹤分析，發現若認知功能正常的受試者腦脊液內有比例上升的情況，未來三、四年內有七成的受試者會有臨床症狀[8]，另一篇文獻則說此比例上升的受試者全都進展為輕微知能障礙(mild cognitive impairment)[9]。Petrie等醫師則發現了正常受試者的腦脊液內，較低的Aβ42濃度與內側顳葉的葡萄糖代謝低下有相關，而較高的tau和p–tau181濃度與則與阿茲海默病患者容易有葡萄糖代謝低下的很多腦區有相關[10]，諸如此類的研究和文獻不勝枚舉，主要還是想尋求在臨床症狀出現前就能夠準確診斷的突破。

在實際應用上還是有不少細節要注意，比方說很多疾病(如庫賈氏病和額顳葉失智症等)都會導致腦脊液中乙型類澱粉蛋白質含量下降或tau的含量上升，不能單看一個數據就驟然判斷有阿茲海默病之病理變化；同理，在腦部磁振造影上看到的皮質萎縮，若明顯在額葉也有出現，也必須考慮額顳葉失智症的可能。阿茲海默病的生物標記判讀還是要配合神經科醫師的綜合判斷，才能展現高度的預後價值。

比較可惜的是，阿茲海默病的治療方面，至今尚未有能夠成功逆轉病程的藥物，所有的藥物都只能延緩病程的進展。期待在不久的將來，能夠有阿茲海默病的治療藥物問世，造福人群。

參考資料：
1. Thies, W., L. Bleiler, and A. Alzheimer's, 2013 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement, 2013. 9(2): p. 208-45.
2. Braak, H. and E. Braak, Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol, 1991. 82(4): p. 239-59.
3. Rosen, C., et al., Fluid biomarkers in Alzheimer's disease - current concepts. Mol Neurodegener, 2013. 8: p. 20.
4. Dickerson, B.C., D.A. Wolk, and I. Alzheimer's Disease Neuroimaging, MRI cortical thickness biomarker predicts AD-like CSF and cognitive decline in normal adults. Neurology, 2012. 78(2): p. 84-90.
5. Mosconi, L., et al., Pre-clinical detection of Alzheimer's disease using FDG-PET, with or without amyloid imaging. J Alzheimers Dis, 2010. 20(3): p. 843-54.
6. Mistur, R., et al., Current Challenges for the Early Detection of Alzheimer's Disease: Brain Imaging and CSF Studies. J Clin Neurol, 2009. 5(4): p. 153-66.
7. Vlassenko, A.G., T.L. Benzinger, and J.C. Morris, PET amyloid-beta imaging in preclinical Alzheimer's disease. Biochim Biophys Acta, 2012. 1822(3): p. 370-9.
8. Fagan, A.M., et al., Cerebrospinal fluid tau/beta-amyloid(42) ratio as a prediction of cognitive decline in nondemented older adults. Arch Neurol, 2007. 64(3): p. 343-9.
9. Li, G., et al., CSF tau/Abeta42 ratio for increased risk of mild cognitive impairment: a follow-up study. Neurology, 2007. 69(7): p. 631-9.
10. Petrie, E.C., et al., Preclinical evidence of Alzheimer changes: convergent cerebrospinal fluid biomarker and fluorodeoxyglucose positron emission tomography findings. Arch Neurol, 2009. 66(5): p. 632-7.

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癲癇 答客問

本文登於健康新竹縣電子報-201308期杏林春暖專欄

作者：台北榮總神經內科羅揚清醫師

為了解決大多數醫師常在會診中提到的癲癇症相關問題，並幫助病患及家屬更加了解癲癇症相關知識，因此撰寫此文，想以最精簡實用的資訊，幫助醫護人員快速地處理癲癇問題，也解答病患病家的疑惑，增加對癲癇的了解。

癲癇的原因
實務上，筆者在台北榮總急診最常遇見的癲癇發作原因為癲癇患者自行停藥、急性中風、糖尿病控制不良之併發症(如高血糖高滲透壓非酮性昏迷)及原因不明(idiopathic)等問題。神經科教科書Merritt’s Neurology 12th ed.的Figure 153.3則指出，新診斷的癲癇患者中，高達65.5%為原因不明，其次依序為血管性(10.9%)、先天疾病(8.0%)、外傷(5.5%)、腫瘤(4.1%)、退化性(3.5%)及感染(2.5%)。另一本重量級的神經科教科書Neurology in Clinical Practice 5th ed.亦表示，只有1/3至1/4的癲癇症能夠找出確切原因。對於癲癇患者來說，「原因不明(idiopathic)」不見得是壞事，因為Merritt’s Neurology 12th ed.的Table 153.3又載明困難治療的癲癇症預測因子其中之一即為「具有特定病因(specific cause)」；其他的預測因子包括「兩歲以下發病、頻繁的發作、無法穩定以藥物控制病況、大腦損傷之證據、嚴重的腦電波異常、低智商、失張性非典型小發作(atonic atypical absence seizures)」。

造成癲癇的危險因子
癲癇患者未與醫師商量就自行停藥，非常容易導致癲癇復發，須多加注意。Merritt’s Neurology 12th ed.的Table 153.4有很清楚的長條圖顯示頭部外傷、中風、病毒性腦炎、喝酒、阿茲海默症、腦膜炎、多發性硬化症及使用海洛因等因素，均是造成癲癇的危險因子。Neurology in Clinical Practice 5th ed.尚提及部分先天性異常、智力障礙、腦性麻痺及腦瘤亦為危險因子。

癲癇的分類
大多數醫療人員使用的癲癇診斷名稱來自於國際抗癲癇聯盟(ILAE)1981年的癲癇分類。ILAE最新改版的癲癇分類融入了一些新的概念，比如將partial seizures改稱focal seizures再細分其臨床特徵(aura/motor/autonomic/dyscognitive or retained)；也不推薦用secondarily generalized，而改稱之為evolving to a bilateral convulsive seizure，這些改變都是為了更貼近癲癇的本質和臨床上描述的實用性而設計。有興趣的醫療人員不妨深入閱讀以下兩篇文章，會更發現其中奧妙之處。
http://www.ilae.org/Visitors/Centre/ctf/documents/ILAEHandoutV10_000.pdf
http://www.ilae.org/Visitors/Centre/ctf/documents/NewConcepts-Classification_2011_000.pdf

描述癲癇症狀的醫學用語
可參考http://www.ilae.org/Visitors/Centre/ctf/documents/ClassificationReport_2010_000.pdf

常見抗癲癇藥物(antiepileptic drugs, AEDs)的劑量
把第一次的癲癇發作和不同型態的癲癇發作，當成是一個全新的事件，詳細的臨床檢查、實驗室檢查或腦部影像檢查是基本而必要的，很多醫學教科書和回顧性文獻都有詳細流程，不再贅述。在此參考Neurology in Clinical Practice 5th ed.的Table 71-4[1]及近年文獻[2]，將治療癲癇重積症的常見癲癇藥物使用劑量整理如下表：

*Generalised convulsive status epilepticus的藥物處理流程可參考此篇文章 http://www.efns.org/fileadmin/user_upload/guidline_papers/EFNS_guideline_2006_management_of_status_epilepticus.pdf

抗癲癇藥物的注意要點
1. 最新的ILAE實證文獻已分析過去的研究，歸納證據力最強(Class IA)的初始單一藥方(initial monotherapy)[3]如下：
Adults with partial-onset seizures: CBZ, LEV, PHT, ZNS
Children with partial-onset seizures: OXC
Elderly adults with partial-onset seizures: GBP, LTG
Children with absence seizures: ESM, VPA
可惜的是，目前成人或孩童的generalized onset tonic–clonic seizures治療藥物，都只有Class IIIC等級的證據。
*CBZ = carbamazepine, LEV = levetiracetam, PHT = phenytoin, ZNS = zonisamide, OXC = oxcarbazepine, GBP = gabapentin, LTG = lamotrigine, ESM = ethosuximide, VPA = valproic acid
2. 各個抗癲癇藥物都有不同的效果和副作用，應先評估病人年紀、癲癇分類及病因、肝腎功能、是否為準備懷孕婦女、副作用適應程度、同時罹患的疾病、與其他藥物交互作用及藥物過敏問題等等來選用最佳藥方。
3. 使用Carbamazepine前，須先驗HLA-B1502，以避免亞洲人好發的史蒂芬斯－強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)。衛生署已於民國96年9月要求，相關藥品的說明書均應加刊：「可能帶有HLA-B1502基因的亞洲族群，在用藥前宜考慮檢測是否帶有此基因。」
https://forum.doctorvoice.org/viewtopic.php?f=24&t=45847&start=0
4. 即使是施用Phenytoin的loading dose(20mg/kg)，也要慢慢的滴注，速率不得超過50mg/min，且最好監控患者心律和血壓，因此藥輸注太快可能會造成低血壓和心臟抑制效應。
5. Valproate具有造成畸胎的高風險性，使用前應與孕婦患者詳加討論。
6. Valproate可能造成兩歲以下嬰幼兒患者的肝毒性，宜多加注意。
7. 使用Valproate會讓Lamotrigine的代謝時間大幅延長，而使用Carbamazepine或Phenytoin會縮短Lamotrigine代謝時間，宜多加注意。
8. 絕大多數的抗癲癇藥物皆經由肝臟代謝，主要經腎臟代謝的抗癲癇藥物包括Levetiracetam、Topiramate、Gabapentin、Pregabalin、Vigabatrin、Felbamate等，可供醫師依病人狀況而調整。

第一次的癲癇發作，應該治療嗎？(Initiation of AED therapy)
在回答這個問題前，應先自問：這次癲癇發作的鑑別診斷已經詳查了嗎？如果這次的癲癇發作，有高度的復發風險，那是應該治療的；若這次的癲癇發作，只是其他疾患誘發的表現，未來復發風險極小，就不一定需要使用抗癲癇藥物。對處理第一次癲癇發作的醫師來說，完整的病史詢問、理學檢查、實驗室檢查(包括鈉離子濃度、血糖、腦脊液檢驗和藥物篩檢)、腦電波和腦部核磁造影，都是盡量要安排的[4, 5]。已報導過的癲癇復發因素包括能引起症狀的已知病因(如陳舊大腦病灶或先天結構異常)、特殊局部癲癇徵象(包括Todd's paresis)神經學檢查異常、腦電波異常、腦瘤或其他進行性病灶、癲癇重積症、家族史及複雜性熱痙攣[4]。一般認為，有急性誘發因素的癲癇復發風險較小(3-10%)，而沒有誘發因素的自發性癲癇復發風險較大(30-50%)[4, 6]。即使不用抗癲癇藥物，也有約一半左右的患者不會再有第二次復發，而大多數患者經過詳細檢查和諮商後，不會選擇使用抗癲癇藥[4]。部分文獻也提及，使用抗癲癇藥物治療第一次癲癇發作，可以減少癲癇復發率，但不會改變長期預後[6, 7]。Neurology in Clinical Practice 5th ed.明載第二次以上的癲癇發作表示往後癲癇復發機率高達約75%，此時才有使用抗癲癇藥物的需要。由此看來，是否需要在第一次癲癇發作時就使用抗癲癇藥物，需要慎重的評估和檢查，甚至和患者、家屬討論後，方能決策。

癲癇症已經很久沒發作了，可以停藥嗎？(Withdrawal of AEDs)
Hixson在2010年的文章曾提到，對孩童患者而言，至少應維持1-2年的連續不發作狀態，才能考慮減藥；而對於成人患者更嚴格，至少應維持2-5年的連續不發作狀態，始考慮減藥[8] Specchio等作者在2004年的研究[9]以及Neurology in Clinical Practice 5th ed.的相關篇章亦認為針對至少2年以上沒有癲癇發作的患者，減藥至完全停藥是值得考慮的選擇。停藥後可能仍有癲癇復發的情況，具有特定病因的癲癇、原本發作次數就很頻繁的癲癇、服藥治療時間很長和某些特殊症候群(如West syndrome、Lennox-Gastaut syndrome)是最常見的癲癇復發危險因子，即使是預後最好的狀況下停藥，也有20-25%的機率會復發[8]。停藥是一個配合醫師醫囑、定期回診而慢慢減藥的過程，通常需要數個月以上的時間。另外，停藥後的前半年至一年是復發的高風險時期，家屬對患者的生活起居(例如是否適合駕駛交通工具)都應特別思量。

癲癇的線上資源
美國神經醫學會的癲癇診療指引：https://www.aan.com/Guidelines/Home/ByTopic?topicId=23
美國癲癇學會的診療指引：
http://www.aesnet.org/go/practice/guidelines
國際抗癲癇聯盟(ILAE)的診療指引：
http://www.ilae.org/Visitors/Centre/Guidelines.cfm
印度癲癇學會大方分享的癲癇處理(教科書式的章節編排)：
http://www.ilae.org/Visitors/initiatives/GEMINDbook.cfm
患有癲癇的婦女(women with epilepsy)應注意事項：
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16302885
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19388721
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18062721
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16831120
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19853219
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19490036
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19507301
台灣癲癇醫學會網站：
http://www.epilepsy.org.tw/ContentAspx/index.aspx
社團法人台灣癲癇之友協會：
http://www.epilepsyorg.org.tw/

References:
1. Lowenstein, D.H., Treatment options for status epilepticus. Curr Opin Pharmacol, 2005. 5(3): p. 334-9.
2. Brophy, G.M., et al., Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit Care, 2012. 17(1): p. 3-23.
3. Glauser, T., et al., Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia, 2013. 54(3): p. 551-63.
4. Pohlmann-Eden, B., et al., The first seizure and its management in adults and children. BMJ, 2006. 332(7537): p. 339-42.
5. Adams, S.M. and P.D. Knowles, Evaluation of a first seizure. Am Fam Physician, 2007. 75(9): p. 1342-7.
6. Seneviratne, U., Management of the first seizure: an evidence based approach. Postgrad Med J, 2009. 85(1010): p. 667-73.
7. Shih, J.J. and J.G. Ochoa, A systematic review of antiepileptic drug initiation and withdrawal. Neurologist, 2009. 15(3): p. 122-31.
8. Hixson, J.D., Stopping antiepileptic drugs: when and why? Curr Treat Options Neurol, 2010. 12(5): p. 434-42.
9. Specchio, L.M. and E. Beghi, Should antiepileptic drugs be withdrawn in seizure-free patients? CNS Drugs, 2004. 18(4): p. 201-12.

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腿痛趾動症候群(Painful Legs and Moving Toes Syndrome, PLMT)

作者：台北榮民總醫院神經內科 羅揚清醫師

(本文刊於健康新竹縣電子報2013/07期杏林春暖專欄)

最近兩週，阿禎發現左小腿有陣發性的異常疼痛感，常常還伴隨燒灼感；同時，婆婆注意到阿禎的左腳腳趾有不自主的扭動，有時翹起又彎曲，也會水平開合地移動。阿禎很困擾，前往台北某醫學中心求診，神經內科醫師跟她說這是一種很罕見的毛病，叫做「腿痛趾動症候群」。究竟這是什麼問題呢？

腿痛趾動症候群(painful legs and moving toes syndrome, PLMT)又稱「下肢疼痛足趾運動症」，臨床上很少見，而特徵恰如其名，為單側或雙側的肢體疼痛(通常是下肢)，伴隨腳掌或腳趾的不自主運動。兩個較大型的外國研究顯示，PLMT患者以女性為多，好發年齡很廣，從二十幾至八十幾歲都可能(平均年齡六十幾歲)，其症狀以雙側居多，九成以上的患者症狀僅限於下肢；大多數的疼痛症狀都在不自主運動之前出現(也是患者主要求診原因)，腳掌或腳趾的不自主運動常以腳趾扭動(writhing movement)來表現，亦可為翹起、蜷曲、張開等樣式，淺睡時會稍微好轉[1, 2]。PLMT最常被確認的病因是周邊神經病變(28%)、神經根病變(9%)和先前外傷(11%)，但仍有高達約四成左右的患者找不出確切原因[2, 3]。一些PLMT的個案報告曾提及其他病因或相關疾病，包括第五節腰椎椎間盤突出導致的神經根病變[4]、帶狀皰疹病毒脊髓炎[5]、橋本氏病(Hashimoto’s disease)[6]、薦椎神經根囊腫(sacral Tarlov cyst)[7]；以解剖學的角度來看，凡能影響周邊神經、神經根、脊神經節、馬尾(cauda equina)和脊髓的疾病[8, 9]，都是值得臨床醫師考慮的診斷要點。

PLMT確切的病理機轉並不清楚，有文獻認為是周邊神經病灶釋放異常訊號上傳至脊髓進行中樞性重組(central reorganization)而讓患者產生疼痛感與不自主運動[10]，另也有說法稱交感神經元之異常放電可能使肢體產生疼痛感[11]。

鑑別診斷方面，不寧腿症候群(restless leg syndrome)易與PLMT混淆，前者於下午及夜晚症狀較嚴重、沒有自發性不自主運動、對多巴胺類藥物反應良好，後者則不然[12]。另外，PLMT有一種特殊的分型，稱之為「腿不痛趾動症(painless legs and moving toes)」，主要以遠端肢體不自主運動為臨床表徵，卻無肢體疼痛，臨床上更為罕見；曾有文獻報導此PLMT分型患者於懷孕時症狀會緩解，且與女性體內荷爾蒙濃度無明顯關聯性[13]。

PLMT的治療藥物和方法很多，但普遍來說效果偏差，且症狀大多不會自癒(83%)[2]。文獻報導有效的口服用藥有GABAergic agents(如gabapentin、clonazepam、baclofen)、carbamazepine及oxcarbazepine可考慮[1, 4, 14, 15, 16]，此外，尚可嘗試肉毒桿菌素局部注射[17]、脊髓麻醉止痛術(spinal blocks)、硬膜外脊髓刺激術(Epidural spinal cord stimulation)[10, 18, 19]、腰椎交感神經切除術[11]等積極性治療方式。

幸運的阿禎在使用肉毒桿菌素局部注射治療後，左小腿的疼痛感已大幅緩解，腳趾的不自主扭動也減少許多。現在，阿禎又能和婆婆優雅地逛街、喝下午茶了！

參考資料：
1. Alvarez, M.V., et al., Case series of painful legs and moving toes: clinical and electrophysiologic observations. Mov Disord, 2008. 23(14): p. 2062-6.
2. Hassan, A., et al., Painful legs and moving toes syndrome: a 76-patient case series. Arch Neurol, 2012. 69(8): p. 1032-8.
3. Zinnuroglu, M. and T. Ozkayran, Painful legs and moving toes following a traumatic medial plantar nerve injury. Mov Disord, 2010. 25(1): p. 133-5.
4. El Otmani, H., et al., [Painful legs and moving toes syndrome associated with lumbar radiculopathy]. Rev Neurol (Paris), 2009. 165(11): p. 980-3.
5. Ikeda, K., et al., Painful legs and moving toes syndrome associated with herpes zoster myelitis. J Neurol Sci, 2004. 219(1-2): p. 147-50.
6. Guimaraes, J., L. Santos, and P. Bugalho, Painful legs and moving toes syndrome associated with Hashimoto's disease. Eur J Neurol, 2007. 14(3): p. 343-5.
7. Pena, E. and M. Llanero, Painful legs and moving toes syndrome associated with a sacral Tarlov cyst. Parkinsonism Relat Disord, 2011. 17(8): p. 645-6.
8. Yoon, J., C. Crabtree, and G. Botek, Syndrome of painful legs and moving toes: a case study. J Am Podiatr Med Assoc, 2001. 91(7): p. 361-4.
9. Bermejo, P.E. and A. Cruz, [Painful legs and moving toes syndrome]. Rev Clin Esp, 2007. 207(5): p. 246-8.
10. Reich, S.G., Painful legs and moving toes. Handb Clin Neurol, 2011. 100: p. 375-83.
11. Drummond, P.D. and P.M. Finch, Sympathetic nervous system involvement in the syndrome of painful legs and moving toes. Clin J Pain, 2004. 20(5): p. 370-4.
12. Geoffrey Schott, Pain. Neurology: A Queen Square Textbook, 2009. p. 853.
13. Diaz, N.L., E.K. Hanspal, and P. Mazzoni, Painless legs and moving toes: symptom reduction during pregnancy. Mov Disord, 2012. 27(2): p. 328-9.
14. http://goo.gl/mrzk5
15. Villarejo, A., et al., Gabapentin for painful legs and moving toes syndrome. Eur Neurol, 2004. 51(3): p. 180-1.
16. Aizawa, H., Gabapentin for painful legs and moving toes syndrome. Intern Med, 2007. 46(23): p. 1937.
17. Rodriguez, R.L. and H.H. Fernandez, Sustained benefit of painful legs moving toes syndrome with botulinum toxin type A. J Clin Neurosci, 2013.
18. Takahashi, H., et al., Epidural spinal cord stimulation for the treatment of painful legs and moving toes syndrome. Pain, 2002. 96(3): p. 343-5.
19. Raina, G.B., F. Piedimonte, and F. Micheli, Posterior spinal cord stimulation in a case of painful legs and moving toes. Stereotact Funct Neurosurg, 2007. 85(6): p. 307-9.

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