關於癲癇婦女與抗癲癇藥物 (About Women with Epilepsy and Anti-epileptic Drugs)

作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報 103/04 期)

近年來，癲癇婦女(women with epilepsy, WWE)如何使用抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs, AEDs)，一直是個很熱門的議題，一方面是藥物致畸胎性(teratogenicity)的問題，另外是癲癇藥物濃度在懷孕的母體內往往會有波動變化，影響癲癇的治療效果。本文將從近十餘年的文獻回顧，整理出與癲癇婦女相關的重點摘要和治療共識，讓醫護人員和病患都能對「癲癇婦女的抗癲癇藥物治療」，有個簡單的概念。須先說明的是，不同的文獻，來自不同的實驗設計或方法，收案條件也不同，所以這些研究結論不盡然可以套用在每一個個案身上，讀者們若有疑問，還是應該向醫師諮詢，較為妥當。

癲癇孕婦比較容易生出畸形兒？
曾有文獻指出癲癇孕婦生下先天畸形的胎兒，其發生率約為健康孕婦的三倍[1]，但一篇挪威的研究顯示沒有差別(2.8% vs 2.5%)[2]；癲癇孕婦的嬰兒是否有先天畸形，應考慮懷孕時是否使用高風險抗癲癇藥物。

癲癇孕婦在懷孕時服用抗癲癇藥物，是否比較容易讓胎兒有重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)或遇到生產的問題？
大部分使用抗癲癇藥物的孕婦，胎兒出生後都是正常的；但也有研究指出，使用抗癲癇藥物的孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的風險約為沒有治療的孕婦的兩倍[3]；曾有統計顯示，在懷孕期間服用抗癲癇藥物的癲癇孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的機率為4.2%[4]。另一篇研究則寫出，與沒有癲癇的對照組相比，懷孕時孕婦曾服用抗癲癇藥物的嬰兒較多是早產兒、更常有出生時低體重(<2500g)、頭圍<2.5百分位數和Apgar低分的問題[2]。但無論有沒有使用抗癲癇藥物，癲癇孕婦較常接受剖腹產，而且其嬰兒都較易有胎兒小於妊娠年齡(SGA)的問題[2]。

既然服用抗癲癇藥物有畸胎性的風險，乾脆讓癲癇孕婦暫停治療？
英國研究曾報導，與未懷孕的癲癇婦女相比，懷孕的癲癇婦女很容易就自行停止使用抗癲癇藥物(兩倍的的停藥率)；懷孕前即不規律用藥的癲癇婦女，在懷孕後更容易自行停藥[5]，可能就是因為害怕、擔心服用抗癲癇藥物的畸胎性問題。其實，懷孕時，孕婦的全身強直陣攣性癲癇發作(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)與後續的多種負面情況有關，包括短胎齡(shorter GA)、早產率增加和嬰兒低體重的問題[6]，一般而言，除非懷孕前能維持長時間的無癲癇發作狀態[7]，否則不建議放棄治療。

癲癇孕婦若服用抗癲癇藥物，應該要注意什麼呢？
1. 癲癇婦女使用多重藥物治療(polytherapy)後，胎兒得到重大先天畸形的風險，高於單一藥物治療(monotherapy; 6% vs 3.7%)[4]，多重藥物治療也會增加嬰兒低體重的風險[6]，所以若情況穩定，應盡量避免使用多重藥物治療[8]。
2. 在所有抗癲癇藥物中，valproic acid(VPA)單一藥物治療有最高的先天畸形發生率(10.73%)[1]；在另一研究中，VPA單一藥物治療得到的重大先天畸形機率約為carbamazepine(CBZ)單一藥物治療的三倍[4]，其致畸胎性與每日服用劑量有關，尤其是當每日服用劑量大於1000毫克時[9]。此外，若VPA與lamotrigine(LGT)或CBZ一起合用，發生重大先天畸形的機率遠大於單用LGT(9.1% vs 1.9%)或CBZ(15.4% vs 2.9%)、或合用其他抗癲癇藥物(2.9%, 2.5%)的多重藥物治療[10]。
3. 懷孕時服用VPA，可能會與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)的風險相關[11]，也會增加胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
4. 由歐洲資料庫(EUROCAT)近十萬筆的新生兒資料顯示，懷孕前三個月使用VPA單一藥物治療容易得到的畸形為(括號內數字表示調整勝算比)：脊柱裂(spina bifida, 12.7)、心房中隔缺損(atrial septal defect, 2.5)、顎裂(cleft palate, 5.2)、尿道下裂(hypospadias, 4.8)、多指(polydactyly, 2.2)和顱縫早閉(craniosynostosis, 6.8)[13]。CBZ也會造成胎兒的脊柱裂，但風險仍比VPA低[14]。另外兩個研究則指出，懷孕時服用VPA，可能與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)有關[11]，也增加了胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
5. 北美資料庫研究顯示，與LGT和levetiracetam(LEV)相比，VPA及phenobarbital(PB)有較高的重大畸形風險[15]。
6. 參考上述文獻資料，對於考慮懷孕或已懷孕的癲癇婦女而言，VPA不應該是第一線用藥，應盡量避免使用之[8, 16]。
7. 孕婦服用phenytoin(PHT)或phenobarbital(PB)可能會影響胎兒往後的認知功能，應盡量避免使用之[8, 11]。

癲癇孕婦有沒有比較安全的用藥選擇？
1. 一個丹麥研究曾針對孕婦懷孕前三個月服用LGT、oxcarbazepine(OXC)、topiramate(TPM)、gabapentin(GBP)、LEV而計算各自的重大出生後缺陷(major birth defect)機率，結果是LGT 3.7%, OXC 2.8%, TPM 4.6%, GBP 1%, LEV 0%(後兩者收案數明顯較少)，總平均為3.2%(n=1532，對照組2.4%)，不論個別或平均比較，都不會增加重大出生後缺陷的風險[17]，Tellez-Zenteno等人的文章[18]也得出類似的結論。從EURAP資料庫的多變因分析研究看可看出，重大先天畸形的風險高低，不只與藥物種類有關，也與藥物劑量和其他變因(如父母是否有重大先天畸型)有相關[19]。
2. LGT是癲癇孕婦相對安全且常使用的抗癲癇藥物之一[5, 16, 20]；但也不是完全沒有畸胎性，一研究即指出，懷孕前三個月使用LGT，嬰兒得到重大先天畸形的機率為2.3%，為對照組的10.4倍[21]；另一個研究則說使用LGT後的嬰兒重大先天畸形機率為1-4.0%，且雙極性情緒疾患之婦女使用此藥後不會增加重大先天畸形之風險[22]。
3. 懷孕時常會影響癲癇藥物血中濃度(通常是下降)，因此建議癲癇孕婦服用LGT或OXC的過程中，應定期抽血監測藥物濃度，以避免因藥物濃度下降後引發的癲癇發作(break-through seizures)[9]；另篇文章則提及，孕婦在懷孕期間持續使用相同劑量的LEV，在懷孕最後三個月時的血液濃度是生產兩個月後的47%、生產一年後的62%，沒有發現任何新生兒有畸形問題，作者認為懷孕後期的LEV血液濃度降低是沒有危險的[23]。
4. 美國研究顯示，自2001年至2007年，孕婦使用抗癲癇藥的普及率上升，主要是在新一代抗癲癇藥的使用率增加了五倍；其中精神疾患是最常見的診斷，其次是癲癇和疼痛問題[24]；這裡所謂的新一代抗癲癇藥物，意指LGT、OXC、TPM、LEV等較晚研發出的藥物，由此可知懷孕時治療癲癇，民眾還是以藥物安全性為主要考量。

Harden等作者在2009年發表了一系列與癲癇婦女相關的實證文獻[7, 8, 25]，即便至今日還是很受用，在此將重點摘列如下表：

對於癲癇婦女來說，若有懷孕的打算，往往要承受比一般孕婦更加大的心理壓力，十分煎熬；但本文以詳細的醫學文獻為佐證，詳細說明了癲癇婦女可以提早作的準備，提供抗癲癇藥物的選擇方向，就是希望能夠避免病友們不必要的焦慮和憂心，也希望病友們多與醫師討論，配合定期血檢和產檢，如此一定可以快樂地迎接小生命！

註：
1.重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)：無法歸類於正常多樣性(normal variation)、而需手術或藥物治療的先天發育不良或殘缺。
2.單一藥物治療(monotherapy)：僅使用一種抗癲癇藥物治療。
3.多重藥物治療(polytherapy)：使用超過兩種以上的抗癲癇藥物治療。

參考資料：
1. Meador, K., et al., Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res, 2008. 81(1): p. 1-13.
2. Veiby, G., et al., Pregnancy, delivery, and outcome for the child in maternal epilepsy. Epilepsia, 2009. 50(9): p. 2130-9.
3. Wlodarczyk, B.J., et al., Antiepileptic drugs and pregnancy outcomes. Am J Med Genet A, 2012. 158A(8): p. 2071-90.
4. Morrow, J., et al., Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006. 77(2): p. 193-8.
5. Man, S.L., et al., Antiepileptic drugs during pregnancy in primary care: a UK population based study. PLoS One, 2012. 7(12): p. e52339.
6. Rauchenzauner, M., et al., Generalized tonic-clonic seizures and antiepileptic drugs during pregnancy--a matter of importance for the baby? J Neurol, 2013. 260(2): p. 484-8.
7. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): obstetrical complications and change in seizure frequency: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 126-32.
8. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 133-41.
9. Battino, D. and T. Tomson, Management of epilepsy during pregnancy. Drugs, 2007. 67(18): p. 2727-46.
10. Holmes, L.B., et al., Fetal effects of anticonvulsant polytherapies: different risks from different drug combinations. Arch Neurol, 2011. 68(10): p. 1275-81.
11. Harden, C.L., Antiepileptic drug teratogenesis: what are the risks for congenital malformations and adverse cognitive outcomes? Int Rev Neurobiol, 2008. 83: p.205-13.
12. Harden, C.L., In utero valproate exposure and autism: long suspected, finally proven. Epilepsy Curr, 2013. 13(6): p. 282-4.
13. Jentink, J., et al., Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med, 2010. 362(23): p. 2185-93.
14. Jentink, J., et al., Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations: systematic review and case-control study. BMJ, 2010. 341: p. c6581.
15. Hernandez-Diaz, S., et al., Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology, 2012. 78(21): p. 1692-9.
16. Tomson, T. and D. Battino, Teratogenic effects of antiepileptic medications. Neurol Clin, 2009. 27(4): p. 993-1002.
17. Molgaard-Nielsen, D. and A. Hviid, Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA, 2011. 305(19): p. 1996-2002.
18. Tellez-Zenteno, J.F., Babies exposed to newer-generation antiepileptic drugs (compared with no antiepileptic drug exposure) in the first-trimester of pregnancy are not at increased risk of major birth defects. Evid Based Med, 2012. 17(2): p. 66-7.
19. Tomson, T., et al., Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol, 2011. 10(7): p. 609-17.
20. Reimers, A. and E. Brodtkorb, Second-generation antiepileptic drugs and pregnancy: a guide for clinicians. Expert Rev Neurother, 2012. 12(6): p. 707-17.
21. Holmes, L.B., et al., Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy. Neurology, 2008. 70(22 Pt 2): p. 2152-8.
22. Berwaerts, K., P. Sienaert, and J. De Fruyt, [Teratogenic effects of lamotrigine in women with bipolar disorder]. Tijdschr Psychiatr, 2009. 51(10): p. 741-50.
23. Lopez-Fraile, I.P., et al., Levetiracetam plasma level monitoring during pregnancy, delivery, and postpartum: clinical and outcome implications. Epilepsy Behav, 2009. 15(3): p. 372-5.
24. Bobo, W.V., et al., Trends in the use of antiepileptic drugs among pregnant women in the US, 2001-2007: a medication exposure in pregnancy risk evaluation program study. Paediatr Perinat Epidemiol, 2012. 26(6): p. 578-88.
25. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 142-9.

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肢體失用症(Limb Apraxia)

作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報201403期)

以前有個內科住院醫師曾問筆者「這個昏迷的病人，算不算有失語症」，聽完，不禁莞爾一笑，因為諸如失語症(aphasia)、失用症(apraxia)等等的高階大腦認知障礙，都必須建立在意識狀況清楚的前提下，方能測試、診斷。憶及此事，讓筆者一時心血來潮，向各位同好和讀者介紹肢體失用症(limb apraxia)。

肢體失用症為一種「無法使用肢體表現出已學過的技能」的認知缺損，其基本診斷前提為：
1. 不能有基本運動功能損失(如運動皮質區受傷的病人，不能將其患肢無力舉杯喝水，歸咎於失用症)；
2. 不能有初級感覺功能損失(如視覺皮質區受傷的病人，不能將其視覺缺損造成無法取杯喝水，歸咎於失用症)；
3. 不自主運動(顫抖、肌躍、舞蹈症等)不屬於失用症；
4. 若受損之運動功能可歸因於其他認知功能缺損，如注意力、語言理解、記憶、執行等缺損，那麼也無法將其歸咎於失用症。

由以上前提可知，失用症是一個「接收端良好、輸出端良好、卻因大腦處理指令失常而無法執行技能」的狀態，例如：患者看的到鐵槌、鐵釘，手臂也有力氣，卻無法正常使用鐵鎚；如此的情形常讓人疑惑不解，大腦的處理程序，究竟出了什麼問題呢？

不同區域的大腦功能喪失，會表現出不同的肢體失用症，以下以一張簡明的大腦傳導路徑圖來分別闡述各種肢體失用症與其可能病灶位置：


註：SMA: supplementary motor area(運動輔助區); CS system: corticospinal system(皮質脊髓系統)

a. Ideomotor apraxia – parietal variant (意想運動性失用症─頂葉型)：最常見的失用症，源於左大腦頂葉的運動規劃能力(movement formula)損傷，患者的症狀包括：無法理解手勢的意義、無法模仿手勢、無法依語言指令而模擬動作(pantomime)及有不等程度的實物操作功能喪失。
b. Ideomotor apraxia – disconnection variant (意想運動性失用症─失聯型)：源於運動輔助區(SMA)或其神經連結的功能損失，其運動規劃能力無礙，但由於神經連結受損，患者仍會有無法模仿手勢、無法依語言指令而模擬動作(pantomime)及不等程度的實物操作功能喪失。
c. Verbal dissociation apraxia (語言解離失用症)：源於語言區與左大腦頂葉的神經連結功能損失，使語言指令無法進入左大腦頂葉進行運動規劃，而不能產生連續性動作、或無法依指示而模擬動作；若以圖片或手勢的視覺指示取代語言指令，則不會發生上述的失用症。(例：叫患者用剪刀剪紙，患者無法執行，但實際操作示範後，患者可以執行同樣的動作。)
d. Visual dissociation apraxia (視覺解離失用症)；源於視覺區與左大腦頂葉的神經連結功能損失，使視覺指示無法進入左大腦頂葉進行運動規劃，而有與上段所述相同的失用症；若以語言指令測試，則不會發生症狀。
e. Conceptual apraxia (概念失用症)：源於後大腦頂葉的損傷，常見於阿茲海默病及其他失智症；患者喪失使用工具的知識和概念，而無法挑對工具，或做出使用該工具的正確動作。舉例說明，若指示患者模擬「用鐵槌敲打鐵釘」的動作，卻見患者做出用十字起子栓緊螺絲的動作，即為此失用症之典型。概念失用症常與意想運動性失用症同時發生，也可以單獨發生，足見工具概念和運動規劃能力應為不同的腦部區域所管理。
f. Limb-kinetic apraxia (肢動型失用症)：因為初級運動皮質區或皮質脊髓系統的損傷，患者無法做出精細的手指動作(如扣鈕扣、綁鞋帶等)，常以單側症狀表現；醫師應小心鑑別診斷是否可能為右大腦頂葉損傷、optic ataxia或incoordination之情形。部分學派認為肢動型失用症不符合真正的失用症定義(即違背了「不能有基本的運動功能損失」之前提)，但也有其他論述指出此症狀無法以單純的肢體無力來解釋，仍可視為一種失用症。
g. Callosal apraxia (胼胝體失用症)：源於胼胝體病灶而導致的非慣用肢體失用症(對右撇子而言，非慣用肢體是左手)。患者看的懂手勢，也了解語言指令，卻無法使用非慣用肢體來模擬或模仿動作(若為慣用肢體則正常)，有時候甚至會發生右手扣鈕扣、左手解鈕扣之類的「外星人之手症候群(alien hand syndrome)」，大多發生在中風患者及接受過胼胝體切除術的病人。
h. Ideational apraxia(意念性失用症)：患者無法完成連續的動作而達成目標，比方說無法完成寄信的連續動作(折信紙→放入信封→密封→貼郵票→寫地址→投入信箱)。其病灶位置尚不明確，可能是額葉或運動輔助區；但很不幸地卻已被取了一個誤導的名稱，因為這種失用症跟「意念」或「工具概念」無關，應與「無法完成連續動作」的功能較有相關。

臨床上，醫師會使用很多測驗技巧來探測個案有無失用症(兩側肢體須分別測試)，將一一列舉如下：
1. 依口語指令而模擬動作：梳頭、刷牙、拋硬幣、使用剪刀/鐵鎚/螺絲起子、做出各種手勢如再見、打招呼、搭便車(hitchhike)、示意某人過來、示意某人止步等。
2. 模仿手勢：醫師先做一種手勢，讓個案照樣做一次。
3. 手勢意義：醫師先做一種手勢，讓個案回答此手勢意義或目的為何。
4. 連續動作：要求個案做出寄信或製作三明治等連續動作。
5. 概念知識：陳列工具或其圖片，要求個案使用此工具、或做出使用此工具的手勢(如讓個案使用鐵鎚、或做出使用鐵鎚的手勢)。
6. 精細動作：要求個案用手指快速地反覆輕點桌面、姆指輪流輕觸其他四指尖、不滑動硬幣而將硬幣刁起等動作。
7. 實物操作：若高度懷疑有肢體失用症，則讓個案使用實物(類似上述之第5點)；大多失用症患者使用實物時，症狀會緩解許多。

目前對於失用症患者，尚無有效的藥物治療，大多仍以復健治療為主。以中風後失用症的患者來說，中風後六個月內能否改善失用症，往往預測患者往後能否重返職場，這也是筆者常向家屬強調「中風後六個月」是復健黃金時期的原因。失用症患者的照顧和復健療程可能艱辛而漫長，但熟能生巧、勤能補拙，筆者相信在勤而不懈的努力下，患者的功能狀態應該還是會有改善的，也請家屬們不要放棄，繼續給予患者最大的支持和鼓勵。

參考資料：
Neurology in Clinical Practice 6th ed. P.117-123

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