腦中風初級預防指引2014版摘要中文版(“Primary Prevention of Stroke” Guideline Summary 2014 in Chinese)

作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師

上個月月底美國心臟學會發佈了最新的腦中風初級預防指引，令人振奮！指引中是否能夠幫助醫師和民眾更有效、完整地預防腦中風，是大家最在意的事。

在實際探究內容之前，有幾個基本概念先向民眾說明：
1. 腦中風(以下簡稱中風)分兩種，出血性(hemorrhagic)和缺血性(ischemic)，西方人大約是前者20%，後者80%的比例，而東方人大約是前者40%，後者60%的比例。
2. 中風的預防分成初級預防(primary prevention)和次級預防(secondary prevention)：讓沒得過中風的人，不發生任何一次中風，稱之為初級預防；而讓已經得過中風的病人不要再得到中風，稱之為次級預防。
3. 所謂西方醫學中的指引(guideline)，是將現有的研究結果，依規模、研究方法等因素，做不同的建議分類和證據位階分級，通常所有的指引都會附有這種表格說明http://circ.ahajournals.org/content/119/14/e391/F1.large.jpg，方便詳述每個指引條目的建議分類(classification of recommendation)和證據位階(level of evidence)。
4. 隨著更多研究成果的發佈，指引的內容是會不斷更新的。

以下就將中風初級預防指引2014版摘要翻譯成中文，並加上個人的註解，分享給各位讀者朋友吧！

評估首次中風的風險
建議使用AHA/ACC心血管風險計算器(http://my.americanheart.org/cvriskcalculator)，瞭解自身可能的風險以提早治療。(Class IIa; Level of Evidence B)

遺傳因素
1. 詢問家族史，瞭解個案是否有較高的中風風險。(Class IIa; Level of Evidence A)
2. 患有罕見遺傳病因的中風患者，可以轉介遺傳諮詢。(Class IIb; Level of Evidence C)
3. 可使用酵素替換療法治療法布瑞氏症(Fabry disease)，但無法降低中風風險，效果亦屬未知。(Class IIb; Level of Evidence C).
4. 若個案有兩位以上的一等親屬曾有蛛網膜下腔出血(SAH)或顱內動脈瘤病史，則醫師為此個案安排非侵襲性篩檢，以檢查有無未破裂的顱內動脈瘤，應屬合理。(Class IIb; Level of Evidence C)
5. 若個案本身有體顯性遺傳之多囊性腎疾病(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)，而且一位以上的親屬曾有ADPKD和SAH，或者一位以上的親屬曾有ADPKD和顱內動脈瘤，則醫師可考慮為此個案安排非侵襲性篩檢，以檢查有無未破裂的顱內動脈瘤。(Class IIb; Level of Evidence C)
6. 若個案本身有頸部纖維肌肉發育不良(cervical fibromuscular dysplasia)，則醫師可考慮為此個案安排非侵襲性篩檢，以檢查有無未破裂的顱內動脈瘤。(Class IIb; Level of Evidence C)
7. 使用維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists)治療患者時，應考慮對患者的藥物遺傳學劑量(pharmacogenetic dosing)*。(Class IIb; Level of Evidence C)
*註：有些病患是維生素K拮抗劑的快速代謝者，而有些病患則是緩慢代謝者，針對不同體質的病患，須開立不同劑量或頻次的維生素K拮抗劑，才能有效預防腦中風。
8. 若個案只有一位以下的親屬曾有SAH或顱內動脈瘤，則不建議為此個案安排非侵襲性篩檢。(Class III; Level of Evidence C)
9. 不建議為每一位ADPKD或Ehlers-Danlos type IV mutations的帶原者安排顱內動脈瘤的篩檢。(Class III; Level of Evidence C)
10. 不建議為了預防初次腦中風，就對一般民眾安排遺傳篩檢。(Class III; Level of Evidence C)
11. 不建議在病人開始服用statin藥物*時，就安排遺傳篩檢來決定肌肉病變的風險。(Class III; Level of Evidence C)
*註：statin即HMG coenzyme-A reductase inhibitor類的降血脂藥物。

不運動/不活動狀態
1. 建議多運動，因有助於降低腦中風的風險。(Class I; Level of Evidence B)
2. 健康成人至少每週要有3-4天、每次40分鐘的中強度有氧運動*。(Class I; Level of Evidence B)
*註：健走算中度有氧運動，慢跑則為強度有氧運動，也有以運動時心跳增加幅度來區分的說法(筆者認為太複雜而略過不提，多出去運動比計算心跳有意義多了)。規律運動的模式也可參考以下網址：http://www.cdc.gov/physicalactivity/everyone/guidelines/adults.html

高血脂問題
1. 對於未來十年有高心血管風險的病人，除了改變生活方式以外，建議使用HMG coenzyme-A reductase inhibitor (statin)的藥物治療。(Class I; Level of Evidence A)
2. 低HDL或高Lp(a)的病人可考慮服用Niacin，但其對於預防缺血性中風的效果不明。應小心使用Niacin，因其增加肌肉病變風險。(Class IIb; Level of Evidence B)
3. Fibric acid衍生物可以治療高三酸甘油脂，但其對於預防缺血性中風的效果不明。(Class IIb; Level of Evidence C)
4. 對於無法服用statin的病人，可考慮使用非statin類的降血脂藥物(如fibric acid衍生物, bile acid sequestrants, niacin, ezetimibe)，但這些藥物對於預防缺血性中風的效果不明。(Class IIb; Level of Evidence C)

飲食與營養
1. 建議減少攝取鈉、增加攝取鉀以降低血壓。(Class I; Level of Evidence A)
2. 建議DASH-style diet*，其強調攝取水果、蔬菜、低脂乳製品和少量飽和脂肪，以降低血壓。(Class I; Level of Evidence A)
*註：DASH原義為Dietary Approaches to Stop Hypertension，意指「控制高血壓的飲食策略」，這種飲食的主要精神是低納、多吃蔬菜水果、足夠的穀物和乳類、節制地攝取肉類和甜食。高血壓是中風很重要的一個風險因素，血壓控制得宜，自然就比較不會得到中風。
參考資料：http://www.mayoclinic.org/healthy-living/nutrition-and-healthy-eating/in-depth/dash-diet/art-20048456
3. 有豐富蔬菜水果的飲食，也有較高的鉀含量，有益於降低中風風險。(Class I; Level of Evidence B)
4. 加了堅果的地中海式飲食*可能有益於降低中風風險。(Class IIa; Level of Evidence B)
*註：可參考http://ycpapers.blogspot.tw/2014_06_01_archive.html

高血壓
1. 建議高血壓病人規律地測量血壓及接受適當的治療(包括生活方式的改變和藥物治療)。(Class I; Level of Evidence A)
2. 高血壓前期(收縮壓120-139mmHg或舒張壓80-89mmHg)的病人，建議應每年接受高血壓篩檢和促進健康的生活方式。(Class I; Level of Evidence A)
3. 高血壓病人接受藥物治療的血壓目標應小於140/90mmHg。(Class I; Level of Evidence A)
4. 對降低中風風險而言，成功地降低血壓比選擇吃什麼藥物更重要，應根據每個病人不同的特性和藥物容忍度來進行個人化的治療。(Class I; Level of Evidence A)
5. 建議自行量血壓以更佳地控制血壓。(Class I; Level of Evidence A)

肥胖與體脂肪分佈
1. 建議過重(BMI 25-29 kg/m2)和肥胖(BMI > 30 kg/m2)的人進行減重，以降低血壓。(Class I; Level of Evidence A)
2. 建議過重(BMI 25-29 kg/m2)和肥胖(BMI > 30 kg/m2)的人進行減重，以降低中風風險。(Class I; Level of Evidence B)

糖尿病
1. 建議第一型或第二型糖尿病病人將血壓控制在140/90mmHg以下。(Class I; Level of Evidence A)
2. 建議糖尿病病人(尤其是還有其他風險因子的族群)服用statin藥物，以降低初次中風風險。(Class I; Level of Evidence A)
3. 糖尿病病人若未來十年為低心血管風險，則服用aspirin以預防初次中風的效用不明。(Class IIb; Level of Evidence B)
4. 糖尿病病人若已服用statin，多加fibrate藥物無益於降低中風風險。(Class III; Level of Evidence B)

吸菸
1. 建議吸菸者接受諮商與藥物治療(包括尼古丁替代療法、bupropion、varenicline)以幫助戒菸。(Class I; Level of Evidence A)
2. 建議所有人都不要吸菸，因為流行病學研究一直顯示吸菸與缺血性腦中風和SAH的強烈相關性。(Class I; Level of Evidence B)
3. 在公眾場所的禁菸規定，可降低民眾的中風與心肌梗塞風險，應屬合理。(Class IIa; Level of Evidence B)

心房顫動(atrial fibrillation)
1. 對於瓣膜性心房顫動、具有中風的高風險(CHA2DS2-VASc score*2分以上)及低出血風險的病人，建議長期使用口服抗凝血劑warfarin，並將治療目標訂為INR 2.0 - 3.0之間。(Class I; Level of Evidence A)
*註：CHA2DS2-VASc score計算器網址：http://www.mdcalc.com/cha2ds2-vasc-score-for-atrial-fibrillation-stroke-risk/
2. 對於瓣膜性心房顫動、具有中風的高風險(CHA2DS2-VASc score ≥ 2)及低出血風險的病人，建議使用口服抗凝血劑(Class I)。抗凝血劑的選擇包括warfarin(目標INR 2.0 - 3.0, Level of Evidence A)、dabigatran (Level of Evidence B)、apixaban (Level of Evidence B)、rivaroxaban (Level of Evidence B)，應該根據病人的風險因子、可負擔的花費、藥物容忍度、個人喜好、潛在藥物交互作用和其他臨床特性來作個人化的藥物選擇。
3. 對65歲以上的病人，測量脈搏、安排心電圖檢查來篩檢心房顫動，是有用的。(Class IIa; Level of Evidence B)
4. 對於非瓣膜性心房顫動且CHA2DS2-VASc score為0分的病人，不使用抗血栓藥物應屬合理。(Class IIa; Level of Evidence B)
5. 對於非瓣膜性心房顫動且CHA2DS2-VASc score為1分的病人，可考慮不使用抗血栓藥物、抗凝血劑或aspirin。(Class IIb; Level of Evidence C)
6. 對於不適合使用抗凝血劑的高風險心房顫動病人，若能在低併發症的醫學中心就醫，可考慮進行左心耳(left atrial appendage)封堵手術，但病人術後須使用至少45日的抗凝血劑治療。(Class IIb; Level of Evidence B)

其他心臟狀況
1. 患有二尖瓣狹窄並曾發生栓塞事件的病人，即使為竇性心律(sinus rhythm)，仍須使用抗凝血劑治療。(Class I; Level of Evidence B)
2. 患有二尖瓣狹窄和左心房血栓的病人，須使用抗凝血劑治療。(Class I; Level of Evidence B)
3. 接受主動脈瓣膜置換術(雙瓣式機械性人工瓣膜或單片傾斜式人工瓣膜)而無風險因子的病人須使用warfarin(INR目標值2.0 - 3.0)和低劑量aspirin(Class I; Level of Evidence B)；接受主動脈瓣膜置換術(機械性人工瓣膜)並有風險因子的病人須使用warfarin(INR目標值2.5 - 3.5)和低劑量aspirin(Class I; Level of Evidence B)；接受二尖瓣置換術(任何機械性人工瓣膜)的病人須使用warfarin(INR目標值2.5 - 3.5)和低劑量aspirin(Class I; Level of Evidence B)。上述風險因子意指心房顫動、先前有栓塞症狀、左心房功能不良、易凝血體質。
4. 建議手術切除心房粘液瘤(atrial myxoma)。(Class I; Level of Evidence C)
5. 建議以手術方式治療有症狀、和無症狀但大於一公分或可動性的纖維彈性瘤(fibroelastoma)。(Class I; Level of Evidence C)
6. 接受主動脈瓣或二尖瓣置換術(生物性瓣膜)的病人，服用aspirin，應屬合理。(Class IIa; Level of Evidence B)
7. 接受主動脈瓣或二尖瓣置換術(生物性瓣膜)的病人，在前三個月服用warfarin使INR達到2.0 – 3.0的範圍，應屬合理。(Class IIa; Level of Evidence C)
8. 患有心臟衰竭的病人，即便沒有心房顫動或先前栓塞事件，服用抗凝血劑或抗血小板劑，亦屬合理。(Class IIa; Level of Evidence A)
9. 患有STEMI和無症狀之左心室壁血栓(mural thrombi)的病人服用維生素K拮抗劑，應屬合理。(Class IIa; Level of Evidence C)
10. 對於無症狀但患有嚴重二尖瓣狹窄和心臟超音波量測左心房寬度大於55mm的病人，可考慮使用抗凝血劑治療。(Class IIb; Level of Evidence B)
11. 對於患有嚴重二尖瓣狹窄、擴大的左心房和心臟超音波下有自發性聲波對比的病人，可考慮使用抗凝血劑治療。(Class IIb; Level of Evidence C)
12. 對於患有STEMI和前心尖運動不良或運動失衡的病人，可考慮使用抗凝血劑治療。(Class IIb; Level of Evidence C)
13. 對於患有卵圓孔未閉(PFO)的病人，不建議使用抗血栓藥物和心導管式關閉來預防初次中風。(Class III; Level of Evidence C)

無症狀頸動脈狹窄
1. 醫師應為無症狀頸動脈狹窄的病人開立每日的aspirin和statin藥物，並同時檢查有無其他可治療的中風風險因子，以藥物和生活方式的改變來介入治療。(Class I; Level of Evidence C)
2. 對於即將接受頸動脈內膜切除術(carotid endarterectomy, CEA)的病人，建議術前和術後均服用aspirin，除非有禁忌症。(Class I; Level of Evidence C)
3. 對於無症狀內頸動脈狹窄(狹窄程度>70%)的病人，若術中腦中風、心肌梗塞和死亡的風險很低(<3%)，考慮頸動脈內膜切除術的治療，應屬合理*。然而，頸動脈內膜切除術和單獨藥物治療的效果比較，尚未確定。(Class IIa; Level of Evidence A)
*註：這一點與2013年美國神經醫學會的建議項目相似，除非確定併發症風險很低(<3%)，否則不要貿然為無症狀內頸動脈狹窄的病人安排頸動脈內膜切除術。
參考資料：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23430685
4. 對於頸動脈狹窄(狹窄程度>50%)的病人，每年在認證的檢查單位，由合格的檢驗員施作頸動脈超音波檢查以追蹤狹窄狀況，應屬合理。(Class IIa; Level of Evidence C)
5. 若能謹慎選擇無症狀頸動脈狹窄的病人(血管攝影最少要看到狹窄程度60%、超音波最少要有70%)，則可考慮安排預防性頸動脈支架置放術(CAS)，但是在此狀況下，頸動脈支架置放術和單獨藥物治療的效果比較，尚未確定。(Class IIb; Level of Evidence B)
6. 對於無症狀頸動脈狹窄的病人，若接受頸動脈內膜切除術或支架置放術皆有併發症的高風險，在此狀況下，兩者與單獨藥物治療的效果比較，尚未確定。(Class IIb; Level of Evidence B)
7. 對於低風險的族群，不建議篩檢無症狀之頸動脈狹窄。(Class III; Level of Evidence C)

鐮刀型細胞疾病(sickle cell disease, SCD)
1. 患有鐮刀型細胞疾病的病童，從兩歲開始至十六歲為止，每年應做一次顱內超音波篩檢。(Class I; Level of Evidence B)
2. 對於風險升高的鐮刀型細胞疾病病童，輸血治療(降低血紅素S至<30%)有助於降低中風風險。(Class I; Level of Evidence B)
3. 雖然最佳的篩檢間隔時間尚未確定，顱內超音波顯示異常血管流速或年幼的鐮刀型細胞疾病病童應較常接受篩檢以提早介入治療。(Class IIa; Level of Evidence B)
4. 即便鐮刀型細胞疾病病童的顱內超音波顯示流速已恢復正常，持續輸血治療可能還是必需的(仍需更多研究驗證)。(Class IIa; Level of Evidence B)
5. 對於不能或不願意接受輸血治療的鐮刀型細胞疾病病童，可考慮使用hydroxyurea或骨髓移植治療。(Class IIb; Level of Evidence B)
6. 使用核磁共振造影(MRI)和核磁共振血管造影(MRA)選擇哪些鐮刀型細胞疾病病童適合做初級中風預防的準則尚未建立，目前不建議以MRI或MRA取代顱內超音波的角色。(Class III; Level of Evidence B)

偏頭痛
1. 強烈建議有預兆型偏頭痛的女性戒菸。(Class I; Level of Evidence B)
2. 有預兆型偏頭痛的女性可考慮使用口服避孕藥之替代藥物(尤其含estrogen的)。(Class IIb; Level of Evidence B)
3. 減少偏頭痛發作的治療可能有益於降低中風風險。(Class IIb; Level of Evidence C)
4. 對於偏頭痛又有卵圓孔未閉的病人，關閉卵圓孔(PFO closure)無益於預防初次中風。(Class III; Level of Evidence B)

代謝症候群*
建議患有代謝症候群的病人，針對個別問題進行改善，包括改變生活方式(例如運動、適當減重、適當飲食)和藥物治療(例如治療高血壓、高血脂、控制血糖和抗血小板劑治療)。
*註：代謝症候群即肥胖和三高(高血壓、高血糖、高血脂)的問題，定義請參考 https://plus.google.com/108902172691593741330/posts/f2n2wKDin7E

飲酒
1. 建議重度飲酒者應減少或戒除飲酒，可參考2004年US Preventive Services Task Force update之內容。(Class I; Level of Evidence A)
2. 每日男性飲酒量小於兩份、女性小於一份*，方屬合理。(Class IIb; Level of Evidence B)
*註：此處的一份(one drink)，意指約14克的純酒精，折合約360cc的普通啤酒(5%酒精)。參考資料：http://goo.gl/ux054H

藥物濫用
藥物濫用而藥物品項與中風有關(如古柯鹼、安非他命、khat)的病人，應轉介至適當的治療計畫單位。(Class IIa; Level of Evidence C)

睡眠呼吸障礙
1. 睡眠呼吸中止症與中風風險有關，因此看診時應有詳細的病史詢問(例如Epworth Sleepiness Scale and Berlin Questionnaire)和理學檢查，如果必要，應考慮安排睡眠儀檢查。(Class IIb; Level of Evidence C)
2. 治療睡眠呼吸中止症以減少中風風險，應屬合理，惟其對於中風初級預防之效果尚屬未知。(Class IIb; Level of Evidence C)

高半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia)
對於高半胱氨酸血症的病人，可考慮使用維生素B群、維生素B12、維生素B6和葉酸治療，以預防缺血性中風，惟其成效尚不明確。(Class IIb; Level of Evidence B)

脂蛋白(a)
1. 對於脂蛋白(a)上升的病人，使用菸鹼酸(niacin)治療，以預防缺血性中風，應屬合理，惟其成效尚不明確。(Class IIb; Level of Evidence B)
2. 使用脂蛋白(a)作為預測中風風險之因子，其臨床優點尚不明確。(Class IIb; Level of Evidence B)

易凝血問題(Hypercoagulability)
1. 為了預防初次中風而安排基因篩檢，以確認個案是否有遺傳性易凝血狀態，如此作法的效果尚不明確。(Class IIb; Level of Evidence C)
2. 對於無症狀的先天或後天血友病患者，給予特殊治療以預防中風的效果尚不明確。(Class IIb; Level of Evidence C)
3. 不建議為了中風初級預防，而讓抗磷脂抗體陽性的個案服用低劑量aspirin(81mg/d)。(Class III; Level of Evidence B)

發炎與感染
1. 患有慢性發炎疾病(如紅斑性狼瘡或類風溼性關節炎)的病人，應考慮其中風風險上升的問題。(Class I; Level of Evidence B)
2. 對於有中風風險的病人，年度流感疫苗接踵有助於降低中風風險。(Class IIa; Level of Evidence B)
3. 對沒有心血管疾病的病人安排抽血檢查發炎標記指數(例如hs-CRP或lipoprotein-associated phospholipase A2)可能可以找出中風風險上升的病人，但其臨床應用中的效果尚不明確。(Class IIb; Level of Evidence B)
4. 對於hs-CRP大於2.0 mg/dl的病人，可考慮使用statin之治療以減少中風風險。(Class IIb; Level of Evidence B)
5. 不建議為了預防中風而對慢性感染患者使用抗生素*。(Class III; Level of Evidence A)
*註：對於患有細菌感染問題的病患使用抗生素是合理的；但若基於「預防中風」而使用抗生素，則沒有道理。

抗血小板劑與aspirin
1. 對於未來十年有高心血管風險的病人，服用aspirin以預防心血管疾病，應屬合理。心血管風險計算器網址 http://my.americanheart.org/cvriskcalculator (Class IIa; Level of Evidence A)
2. 對於高心血管風險的女性(包括罹患糖尿病的女性)，服用aspirin(每日81mg或每兩日100mg)有助於預防初次中風。(Class IIa; Level of Evidence B)
3. 對於慢性腎臟病(例如GFR < 45 mL/min/1.73m2)的病人，可考慮服用aspirin以預防初次中風。(Class IIb; Level of Evidence C) 但此建議不適用於嚴重腎臟病(GFR < 30 mL/min/1.73m2)的病人。
4. 對於周邊動脈疾病的病人，服用cilostazol以預防初次中風，應屬合理。(Class IIb; Level of Evidence B)
5. 對於低風險病人，服用aspirin無益於預防初次中風。(Class III; Level of Evidence A)
6. 對於沒有高風險因素的糖尿病病人，服用aspirin無益於預防初次中風。(Class III; Level of Evidence A)
7. 對於患有糖尿病和無症狀周邊動脈疾病(ABI小於0.99)的病人，服用aspirin無益於預防初次中風。(Class III; Level of Evidence B)
8. 因為沒有相關的臨床試驗佐證，目前尚不建議使用aspirin或cilostazol以外的抗血小板劑來預防初次中風。(Class III; Level of Evidence C)

急診室的中風初級預防
1. 建議急診室能提供戒菸治療計劃。(Class I; Level of Evidence B)
2. 建議急診室能辨識心房顫動而評估抗凝血劑之治療。(Class I; Level of Evidence B)
3. 對急診室的病人們做高血壓篩檢，應屬合理。(Class IIa; Level of Evidence C)
4. 急診室若發現病人有酗酒或藥物濫用問題時，將其轉介給適當治療計劃單位，應屬合理。(Class IIa; Level of Evidence C)
5. 在急診室的篩檢、簡短介入治療、糖尿病和中風風險轉介服務，效果皆尚未明確。(Class IIb; Level of Evidence C)

參考資料：
http://stroke.ahajournals.org/content/early/2014/10/28/STR.0000000000000046.full.pdf+html

與腦部腫瘤相關的精神症狀(Psychiatric Symptoms relevant to Brain Tumors)

作者：台北榮總新竹分院神經內科  羅揚清醫師

五十多歲的楊媽媽到診間，心情低落地抱怨農事過於繁忙，全身痠痛，讓她不能享受退休後的悠閒，一下子突然指責丈夫不能體諒自己，聲淚俱下，情緒非常激動，話鋒一轉，談到自己最近頻頻發作的頭痛和頭暈，困擾不堪，連上廁所後沖馬桶都不太順，以往慣性的伸手往後就能壓到板手，現在常常會「撲空」，讓她覺得萬事不順，「手氣」很背。

隨後的腦部電腦斷層檢查，意外看見楊媽媽的左腦內藏著一個四至五公分大的腫瘤，此一發現讓楊媽媽、丈夫和醫師都為之愕然！原本偏向焦慮症的表現，如今回顧，可能與腦部腫瘤有極大的相關性。究竟，腦部腫瘤會表現怎樣的精神症狀呢？

2010年Seddighi等人對89個腦瘤病人進行了分析研究，發現最常見的精神症狀為焦慮、憂鬱和強迫症，女性患者的比例(25-29%)又是男性患者(14%)的兩倍之多[1]。線上教科書Psyplexus也寫明，心智狀態的改變，在罹患天幕上(supratentorial)腫瘤的個案中比較容易觀察到，其中又以額葉和顳葉的腦部腫瘤最為常見，前者多以憂鬱(depression)表現，而後者多以精神病(psychosis)表現；額葉腦瘤若在左側，多有運動不能(akinesia)和憂鬱症狀，若在右側，則可能表現出「欣快感(euphoria)」的症狀[2]。也有研究反過來操作，去看有什麼指標可以預測腦瘤病人發生符合DSM-IV的憂鬱症狀，結果發現預測指標為位於額葉的腦瘤、悲傷和失去動機的感受、以及家族中有精神病史[3]，再一次驗證了腦瘤的位置，直接導致精神症狀出現的種類與風險增加。

教科書 Kaplan & Sadock's Concise Textbook of Clinical Psychiatry則認為腦瘤可能造成任何一種精神症狀，完整的神經學檢查才是正途，包括認知、語言、記憶力、感知(perception)和醒覺功能，都需仔細檢測[4]。實務上，對任何醫師而言，面對一個充滿焦慮、躁狂或憂傷情緒的患者，要能夠仔細、完整地進行神經學檢查，都是非常不容易的一件事，即使懷疑神經科疾病導致這樣的精神症狀，大部份醫師也會先懷疑阿茲海默病、帕金森氏症、血管性失智症和腦炎，很少先把腦瘤列入優先排除清單[5]。兼之，腦瘤的多樣性，常有諸多特別的個案報告，舉2006年的一篇個案報告為例，一位罹有創傷後症候群和邊緣性人格的29歲女性，服藥治療了四年，開始有憂鬱症狀和記憶力下降的問題，但卻沒有任何其他的神經學症狀，腦部影像則照出了藏在左側視丘的腫瘤病灶，經切片證實為多形性膠質母細胞瘤，方才開始針對這個病灶進行治療[6]。

由眾多文獻可知，面對一個以精神症狀為主的患者，在實務上，確實很難做到100%排除腦瘤的可能性，那麼，臨床醫師們該怎麼處理這樣的情況呢？

這裡筆者引一篇2009年文章建議做結：「超過50歲的病人，若發生新的精神症狀，就應該安排腦部影像檢查，如果有抽菸的話，更應該思考小細胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)的可能性」[7] 拜現今影像醫學進步之賜，腦部電腦斷層掃瞄已經是非常常見的檢查項目，安排它的適應症就如同氣管內管插管：「你覺得需要做，就去做吧！」

至於會不會被健保署核刪給付？筆者建議，好好地寫病歷，若真的懷疑病人可能有腦部病灶，還是得幫病人安排此項檢查，凡事豈能盡如人意？但求無愧於心吧！

參考資料：

1. http://journals.sbmu.ac.ir/cp/article/download/2998/2681
2. http://www.psyplexus.com/neuropsychiatry/cerebral_tumors.htm
3. http://neurooncology.ucla.edu/pub/1153.pdf
4. http://books.google.com.tw/books?isbn=0781787467
5. http://ajp.psychiatryonline.org/article.aspx?articleID=142227
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16400253
7. http://www.medscape.com/viewarticle/705450

老人的下背痛(Low Back Pain in the Elderly)

作者：台北榮總新竹分院神經內科羅揚清醫師

筆者本月到台北榮總老年醫學部觀摩學習，研讀了老醫教科書Hazzard's Geriatric Medicine & Gerontology第六版的「下背痛」章節，結合自己的門診經驗，與讀者們分享關於「下背痛」的一些簡單概念。

下背痛是老人常見的問題，普及率6%至47%不等，在美國則為75歲以上老人第三常見的症狀；若以筆者門診經驗，以下背痛為主訴來求診的患者，也差不多佔了五成左右，對醫師、患者而言，都是非常常見的問題。

在下背部能引起疼痛的解剖構造很多，包括脊椎旁肌肉、肌腱、韌帶、椎間盤、脊椎骨及上下相承接的關節(facet joints)、脊髓和其分出的神經根等等，短短幾分鐘內，往往不太容易確定引起疼痛的病灶位置，因此需要一套簡單的診察流程，快速辨別哪些情況需要進一步安排影像檢查。

下背痛的診察流程和頭痛很像，首先需要排除「急迫性而應及時介入治療」的下背痛，例如惡性腫瘤(含轉移)、感染及骨折併神經功能缺損等問題，這些病因少見，但若無法及時處置或治療，往往造成不好的預後和功能喪失。若病人有突發的急性下背痛(一個月內)、不明原因的體重減輕、食慾不振、發燒或下肢感覺喪失、感覺異常或無力，都要特別小心；其中，容易轉移到脊椎骨的惡性腫瘤包括肺癌、乳癌、攝護腺癌、甲狀腺和腎臟腫瘤，與這些腫瘤相關的常見症狀也應一併詢問(例：咳嗽帶血痰、血尿、腰痛等)。大多數的下背痛屬於機械性下背痛(mechanical low back pain)，特徵為間歇性的劇痛，來的快、去的快，常單側發生，且容易在坐或站起來時誘發疼痛，與罕見病因相比，反而較容易治療和處理。

診察下背痛，詢問病史和理學檢查最基本而重要的步驟。下背痛的範圍、時間長短(急性或慢性)、疼痛特徵、誘發因子、緩解因子、病人職業、最近是否有運動傷害以及是否曾接受手術等過去病史都需要一一了解。理學檢查方面，記得請病人伸展背部，往前彎、往後仰、左右彎腰，並在下背部脊椎骨上輕敲，觀察這些測試是否會誘發背痛，若有腿或腳的感覺異常或無力，則也應檢查髖部、大腿、小腿與腳的肌肉力量、活動範圍(range of motion)和感覺功能。足踝反射和膝反射測試快速而簡單，也可順便施測。

影像檢查是很方便的診斷輔助工具，但在大多數的老人身上，很容易會在腰椎影像上看到骨質增生、骨刺、脊椎狹窄或韌帶增厚的情形，卻不一定和下背痛有直接關係，所以仍需要醫師結合臨床觀察，來下最後的診斷；讀者也不用覺得一定要做影像檢查才能找出病因；事實上，大部份的下背痛是可以藉由詳細的問診和理學檢查得到正確診斷的，請放心地相信您的醫師吧！

除了使用止痛藥外，針對諸多下背痛病因，有不同的治療方式。若為腫瘤和感染導致的下背痛，應直接治療原病因；若為脊椎骨骨折，則應有適度的休息與復健，視有無骨質疏鬆症而給予藥物治療，若兼有脊椎不穩定或新發生神經功能受損的情況，則應評估是否進行骨科手術。若是一般的脊椎狹窄，則可考慮硬膜外類固醇注射治療、復建、推拿或手術等等。大多的機械性下背痛，都能以非手術的傳統治療(藥物、復健)處理，且成效都不錯，惟老人常因怕痛而不太想走動，長久下來，容易致使雙腿肌力、協調性和平衡感都變差，反而更容易跌倒而受傷，是我們必須注意的問題；所以，應多鼓勵老人有適度的肢體活動，才能維持未來良好的生活功能。

參考資料：

Hazzard's Geriatric Medicine & Gerontology 6th ed. Ch.121

有效預防疾病的健康飲食 (Healthy diets to prevent diseases)

作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師

對華人來說，飲食一向是養生中很重要的一環，相信每位醫師都曾被問過「我可以吃某某食物嗎？」或「有這個疾病，是不是要避免吃某某食物？」等類似的問題；如果能從平凡的日常飲食中就攝取足夠的營養而強身健體、甚至能進一步預防疾病，那該是多好的事情！但現代醫學講求科學及實證(evidence-based)，關於能夠預防疾病的健康飲食，究竟有哪些文獻可以參考呢？我們就舉兩篇最近的醫學文獻來看看其所言何物。

2013年的新英格蘭雜誌(The New England Journal of Medicine, NEJM)刊登了一篇「地中海式飲食能預防心血管疾病(Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet)」的文章，此試驗共收案7447人(皆為心血管疾病之高風險族群)，隨機分配到三種飲食組，分別為地中海式飲食加特級冷壓初榨橄欖油(extra virgin olive oil)、地中海式飲食加堅果(nuts)和對照組，比較未來是否會發生重大心血管事件(如心肌梗塞、中風或因心血管疾病而導致的死亡)，結果因為地中海式飲食的兩組受試者有明顯較少的心血管疾病發生率[1]，而在試驗進行不到五年就提前中止(因繼續進行試驗對於對照組受試者明顯不公平)。這個試驗中所謂的地中海式飲食有其定義，但一般特色不外乎：
1. 大量的新鮮水果、番茄、疏菜、豆科植物(legumes)、穀類食品(cereals)及堅果類食物(此試驗中的堅果指胡桃、榛果及扁桃)；
2. 特別添加橄欖油，為重要的單不飽和脂肪來源；
3. 盡量少吃紅肉，以白肉代替；
4. 攝取適量的乳製品、魚類(尤其是多脂魚)或家禽類，亦可飲用低至中量的葡萄酒。
網路上亦有不少地中海式飲食的金字塔圖解，可供讀者參考。

Muraki等作者在2013也發表了「多吃水果能降低罹患第二型糖尿病之風險」的研究文章，結論特別指出食用較多量的藍莓、葡萄和蘋果可以較為有效地降低將來罹患第二型糖尿病的風險，反而喝果汁會增加罹病風險[2]；此文一出隨即造成轟動，媒體競相報導，畢竟只要吃水果就能預防慢性病，是輕鬆簡單的事情。諸君，可曾想過「多吃蔬菜水果」這樣的老生常談，是否早已從小聽到大了呢？老祖宗的智慧獲得統計學的驗證固然可喜，但仍需要我們身體力行才能從中獲取健康的好處。

很多病人和家屬喜歡問筆者「什麼是營養針」，甚至要求「定期至醫院打營養針」，筆者往往直率地回答「最好的營養就是自己吃進去徹底消化的營養」，而一般大眾誤解的營養針，只是針對不同目的設計的輸液點滴罷了。希望藉由本文，讓更多讀者明白日常飲食的重要，快樂的吃就能獲得健康，何樂而不為呢？

參考資料：
1. Estruch, R., et al., Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med, 2013. 368(14): p. 1279-90.
2. Muraki, I., et al., Fruit consumption and risk of type 2 diabetes: results from three prospective longitudinal cohort studies. BMJ, 2013. 347: p. f5001.

身體症狀疾患(Somatic Symptom Disorders, SSD)

作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報 201405 期)

神經內科常被簡稱為神經科，也因此與精神科很容易混淆，令民眾分不清楚。相信很多神經科醫師與筆者一樣，在門診都接觸過走錯診間的轉化症(又稱身心症，somatoform disorders)患者，問診的感受真是十分特別。筆者猶記得在準備專科醫師考試時，曾念<梅瑞慈神經學>第十二版(Merritt’s Neurology 12th ed.)的第175章「轉化症」，洋洋灑灑寫了好幾種分類，個別的診斷標準也非常的清楚，當時背的天昏地暗，怎知考完的隔年，<精神疾病診斷與統計手冊>第五版(DSM-V)即出版，將各種艱澀的轉化症簡化成「複雜身體症狀疾患(Complex Somatic Symptom Disorders, CSSD)」這樣的概念，以前學的診斷準則頓時無用武之地，不由得讓筆者想起哈佛大學醫學院院長Burwell曾對學生說的話：「在十年內，你們現在學習的知識有一半會被證明是錯誤的，更糟糕的是我們不知道哪一半是錯的」，真有異曲同工之妙啊！

DSM-V將轉化症(somatoform disorders)重新命名為身體症狀疾患，也將影響身體狀況之心理因素及人為疾患(factitious disorders)一起併入身體症狀疾患中，而身體症狀疾患在DSM-V中的定義[1]為：
1. 有一項以上身體的症狀，造成生活上的困擾。
2. 對於這些身體症狀或自身健康有過多的思考、感覺和行為，至少符合下列其中一項(符合項目越多則代表越嚴重)：
  a. 對身體症狀之嚴重程度有不成比例的過度、持續性的思考。
  b. 對健康或症狀有持續性的高度焦慮。
  c. 在身體症狀和健康問題上投注了過多的時間和精力。
3. 慢性狀態，一般認定為六個月以上。
DSM-V中，關於身體症狀疾患的重大改變尚包括「不再強調醫學上無法解釋的症狀(medically unexplained symptoms)」、「將身體化疾患、慮病症、未分化身體型疾患與疼痛疾患這些疾病歸入複雜身體症狀疾患」、並增列「簡單身體症狀疾患(Simple Somatic Symptom Disorders, SSSD)」及「功能性神經系統症狀(FNS)」條目[2]，改變不可謂不大。可以看出DSM-V大幅度的簡化身體症狀疾患診斷標準，讓臨床醫師更容易去使用，但也有學者批評如此寬鬆的診斷標準，很容易造成誤診[3,4]；關於這點筆者倒是不擔心，由於近二十餘年來，台灣的醫療費用低廉，而醫病關係一直頗為緊張，往往是過度醫療為多，因疏於檢查而誤診的情況相對很少；又身體症狀疾患本來就是一個排除性診斷，在沒有詳細的檢查前，是沒有辦法第一眼就判定的。

臨床上，筆者曾遇過身體相當硬朗的馬拉松長跑健將多次前來診間複檢，一直擔心其是否有甲狀腺疾患(因其TSH檢測值稍微高了一點點)；遇過勞工朋友東奔西跑多家醫療院所，一直想找出下背痛的具體原因(但所有檢查都正常)；另外也遇過反覆抱怨「身體感覺不舒服」，但無論怎麼問細部症狀(發燒、頭痛…)都強烈否認的患者，這些患者有個共同的特色，就是客觀的理學檢查、血液檢查和影像檢查都近乎正常，卻持續地過度擔憂自身症狀或健康問題，令人不得不考慮「身體症狀疾患」的診斷。

正所謂「心病還需心藥醫」，身體症狀疾患的患者應與精神科醫師進行充分完整的會談，學習排遣生活中的壓力，並嘗試練習緩解身體症狀的技巧[5]，方為解決之根本；內科醫師們若遇高度懷疑之個案，也應避免直接指謫病患「心理有問題」，而應發揮高度同理心，分享自己處理壓力的技巧與經驗，或協助病患轉診精神科，如此更能累積相關經驗，而能為這樣的病患盡一點心力，您說是嗎？

參考資料：
1. http://dxrevisionwatch.files.wordpress.com/2012/05/riefpresentationicd-11pain.png
2. http://www.sop.org.tw/Dsm5/Folder/2011_03/20111001.pdf‎
3. http://www.psychologytoday.com/blog/dsm5-in-distress/201301/bad-news-dsm-5-refuses-correct-somatic-symptom-disorder
4. http://www.psychologytoday.com/blog/saving-normal/201312/diagnostic-ethics-harmsbenefits-somatic-symptom-disorder
5. http://www.patient.co.uk/doctor/somatic-symptom-disorder

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關於癲癇婦女與抗癲癇藥物 (About Women with Epilepsy and Anti-epileptic Drugs)

作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報 103/04 期)

近年來，癲癇婦女(women with epilepsy, WWE)如何使用抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs, AEDs)，一直是個很熱門的議題，一方面是藥物致畸胎性(teratogenicity)的問題，另外是癲癇藥物濃度在懷孕的母體內往往會有波動變化，影響癲癇的治療效果。本文將從近十餘年的文獻回顧，整理出與癲癇婦女相關的重點摘要和治療共識，讓醫護人員和病患都能對「癲癇婦女的抗癲癇藥物治療」，有個簡單的概念。須先說明的是，不同的文獻，來自不同的實驗設計或方法，收案條件也不同，所以這些研究結論不盡然可以套用在每一個個案身上，讀者們若有疑問，還是應該向醫師諮詢，較為妥當。

癲癇孕婦比較容易生出畸形兒？
曾有文獻指出癲癇孕婦生下先天畸形的胎兒，其發生率約為健康孕婦的三倍[1]，但一篇挪威的研究顯示沒有差別(2.8% vs 2.5%)[2]；癲癇孕婦的嬰兒是否有先天畸形，應考慮懷孕時是否使用高風險抗癲癇藥物。

癲癇孕婦在懷孕時服用抗癲癇藥物，是否比較容易讓胎兒有重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)或遇到生產的問題？
大部分使用抗癲癇藥物的孕婦，胎兒出生後都是正常的；但也有研究指出，使用抗癲癇藥物的孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的風險約為沒有治療的孕婦的兩倍[3]；曾有統計顯示，在懷孕期間服用抗癲癇藥物的癲癇孕婦，其胎兒得到重大先天畸形的機率為4.2%[4]。另一篇研究則寫出，與沒有癲癇的對照組相比，懷孕時孕婦曾服用抗癲癇藥物的嬰兒較多是早產兒、更常有出生時低體重(<2500g)、頭圍<2.5百分位數和Apgar低分的問題[2]。但無論有沒有使用抗癲癇藥物，癲癇孕婦較常接受剖腹產，而且其嬰兒都較易有胎兒小於妊娠年齡(SGA)的問題[2]。

既然服用抗癲癇藥物有畸胎性的風險，乾脆讓癲癇孕婦暫停治療？
英國研究曾報導，與未懷孕的癲癇婦女相比，懷孕的癲癇婦女很容易就自行停止使用抗癲癇藥物(兩倍的的停藥率)；懷孕前即不規律用藥的癲癇婦女，在懷孕後更容易自行停藥[5]，可能就是因為害怕、擔心服用抗癲癇藥物的畸胎性問題。其實，懷孕時，孕婦的全身強直陣攣性癲癇發作(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)與後續的多種負面情況有關，包括短胎齡(shorter GA)、早產率增加和嬰兒低體重的問題[6]，一般而言，除非懷孕前能維持長時間的無癲癇發作狀態[7]，否則不建議放棄治療。

癲癇孕婦若服用抗癲癇藥物，應該要注意什麼呢？
1. 癲癇婦女使用多重藥物治療(polytherapy)後，胎兒得到重大先天畸形的風險，高於單一藥物治療(monotherapy; 6% vs 3.7%)[4]，多重藥物治療也會增加嬰兒低體重的風險[6]，所以若情況穩定，應盡量避免使用多重藥物治療[8]。
2. 在所有抗癲癇藥物中，valproic acid(VPA)單一藥物治療有最高的先天畸形發生率(10.73%)[1]；在另一研究中，VPA單一藥物治療得到的重大先天畸形機率約為carbamazepine(CBZ)單一藥物治療的三倍[4]，其致畸胎性與每日服用劑量有關，尤其是當每日服用劑量大於1000毫克時[9]。此外，若VPA與lamotrigine(LGT)或CBZ一起合用，發生重大先天畸形的機率遠大於單用LGT(9.1% vs 1.9%)或CBZ(15.4% vs 2.9%)、或合用其他抗癲癇藥物(2.9%, 2.5%)的多重藥物治療[10]。
3. 懷孕時服用VPA，可能會與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)的風險相關[11]，也會增加胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
4. 由歐洲資料庫(EUROCAT)近十萬筆的新生兒資料顯示，懷孕前三個月使用VPA單一藥物治療容易得到的畸形為(括號內數字表示調整勝算比)：脊柱裂(spina bifida, 12.7)、心房中隔缺損(atrial septal defect, 2.5)、顎裂(cleft palate, 5.2)、尿道下裂(hypospadias, 4.8)、多指(polydactyly, 2.2)和顱縫早閉(craniosynostosis, 6.8)[13]。CBZ也會造成胎兒的脊柱裂，但風險仍比VPA低[14]。另外兩個研究則指出，懷孕時服用VPA，可能與胎兒往後的語言智商較低(比對照組少10分)有關[11]，也增加了胎兒未來罹患自閉症(autism spectrum disorder)的風險[12]。
5. 北美資料庫研究顯示，與LGT和levetiracetam(LEV)相比，VPA及phenobarbital(PB)有較高的重大畸形風險[15]。
6. 參考上述文獻資料，對於考慮懷孕或已懷孕的癲癇婦女而言，VPA不應該是第一線用藥，應盡量避免使用之[8, 16]。
7. 孕婦服用phenytoin(PHT)或phenobarbital(PB)可能會影響胎兒往後的認知功能，應盡量避免使用之[8, 11]。

癲癇孕婦有沒有比較安全的用藥選擇？
1. 一個丹麥研究曾針對孕婦懷孕前三個月服用LGT、oxcarbazepine(OXC)、topiramate(TPM)、gabapentin(GBP)、LEV而計算各自的重大出生後缺陷(major birth defect)機率，結果是LGT 3.7%, OXC 2.8%, TPM 4.6%, GBP 1%, LEV 0%(後兩者收案數明顯較少)，總平均為3.2%(n=1532，對照組2.4%)，不論個別或平均比較，都不會增加重大出生後缺陷的風險[17]，Tellez-Zenteno等人的文章[18]也得出類似的結論。從EURAP資料庫的多變因分析研究看可看出，重大先天畸形的風險高低，不只與藥物種類有關，也與藥物劑量和其他變因(如父母是否有重大先天畸型)有相關[19]。
2. LGT是癲癇孕婦相對安全且常使用的抗癲癇藥物之一[5, 16, 20]；但也不是完全沒有畸胎性，一研究即指出，懷孕前三個月使用LGT，嬰兒得到重大先天畸形的機率為2.3%，為對照組的10.4倍[21]；另一個研究則說使用LGT後的嬰兒重大先天畸形機率為1-4.0%，且雙極性情緒疾患之婦女使用此藥後不會增加重大先天畸形之風險[22]。
3. 懷孕時常會影響癲癇藥物血中濃度(通常是下降)，因此建議癲癇孕婦服用LGT或OXC的過程中，應定期抽血監測藥物濃度，以避免因藥物濃度下降後引發的癲癇發作(break-through seizures)[9]；另篇文章則提及，孕婦在懷孕期間持續使用相同劑量的LEV，在懷孕最後三個月時的血液濃度是生產兩個月後的47%、生產一年後的62%，沒有發現任何新生兒有畸形問題，作者認為懷孕後期的LEV血液濃度降低是沒有危險的[23]。
4. 美國研究顯示，自2001年至2007年，孕婦使用抗癲癇藥的普及率上升，主要是在新一代抗癲癇藥的使用率增加了五倍；其中精神疾患是最常見的診斷，其次是癲癇和疼痛問題[24]；這裡所謂的新一代抗癲癇藥物，意指LGT、OXC、TPM、LEV等較晚研發出的藥物，由此可知懷孕時治療癲癇，民眾還是以藥物安全性為主要考量。

Harden等作者在2009年發表了一系列與癲癇婦女相關的實證文獻[7, 8, 25]，即便至今日還是很受用，在此將重點摘列如下表：

對於癲癇婦女來說，若有懷孕的打算，往往要承受比一般孕婦更加大的心理壓力，十分煎熬；但本文以詳細的醫學文獻為佐證，詳細說明了癲癇婦女可以提早作的準備，提供抗癲癇藥物的選擇方向，就是希望能夠避免病友們不必要的焦慮和憂心，也希望病友們多與醫師討論，配合定期血檢和產檢，如此一定可以快樂地迎接小生命！

註：
1.重大先天畸形(major congenital malformation, MCM)：無法歸類於正常多樣性(normal variation)、而需手術或藥物治療的先天發育不良或殘缺。
2.單一藥物治療(monotherapy)：僅使用一種抗癲癇藥物治療。
3.多重藥物治療(polytherapy)：使用超過兩種以上的抗癲癇藥物治療。

參考資料：
1. Meador, K., et al., Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res, 2008. 81(1): p. 1-13.
2. Veiby, G., et al., Pregnancy, delivery, and outcome for the child in maternal epilepsy. Epilepsia, 2009. 50(9): p. 2130-9.
3. Wlodarczyk, B.J., et al., Antiepileptic drugs and pregnancy outcomes. Am J Med Genet A, 2012. 158A(8): p. 2071-90.
4. Morrow, J., et al., Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006. 77(2): p. 193-8.
5. Man, S.L., et al., Antiepileptic drugs during pregnancy in primary care: a UK population based study. PLoS One, 2012. 7(12): p. e52339.
6. Rauchenzauner, M., et al., Generalized tonic-clonic seizures and antiepileptic drugs during pregnancy--a matter of importance for the baby? J Neurol, 2013. 260(2): p. 484-8.
7. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): obstetrical complications and change in seizure frequency: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 126-32.
8. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 133-41.
9. Battino, D. and T. Tomson, Management of epilepsy during pregnancy. Drugs, 2007. 67(18): p. 2727-46.
10. Holmes, L.B., et al., Fetal effects of anticonvulsant polytherapies: different risks from different drug combinations. Arch Neurol, 2011. 68(10): p. 1275-81.
11. Harden, C.L., Antiepileptic drug teratogenesis: what are the risks for congenital malformations and adverse cognitive outcomes? Int Rev Neurobiol, 2008. 83: p.205-13.
12. Harden, C.L., In utero valproate exposure and autism: long suspected, finally proven. Epilepsy Curr, 2013. 13(6): p. 282-4.
13. Jentink, J., et al., Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med, 2010. 362(23): p. 2185-93.
14. Jentink, J., et al., Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations: systematic review and case-control study. BMJ, 2010. 341: p. c6581.
15. Hernandez-Diaz, S., et al., Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology, 2012. 78(21): p. 1692-9.
16. Tomson, T. and D. Battino, Teratogenic effects of antiepileptic medications. Neurol Clin, 2009. 27(4): p. 993-1002.
17. Molgaard-Nielsen, D. and A. Hviid, Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA, 2011. 305(19): p. 1996-2002.
18. Tellez-Zenteno, J.F., Babies exposed to newer-generation antiepileptic drugs (compared with no antiepileptic drug exposure) in the first-trimester of pregnancy are not at increased risk of major birth defects. Evid Based Med, 2012. 17(2): p. 66-7.
19. Tomson, T., et al., Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol, 2011. 10(7): p. 609-17.
20. Reimers, A. and E. Brodtkorb, Second-generation antiepileptic drugs and pregnancy: a guide for clinicians. Expert Rev Neurother, 2012. 12(6): p. 707-17.
21. Holmes, L.B., et al., Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy. Neurology, 2008. 70(22 Pt 2): p. 2152-8.
22. Berwaerts, K., P. Sienaert, and J. De Fruyt, [Teratogenic effects of lamotrigine in women with bipolar disorder]. Tijdschr Psychiatr, 2009. 51(10): p. 741-50.
23. Lopez-Fraile, I.P., et al., Levetiracetam plasma level monitoring during pregnancy, delivery, and postpartum: clinical and outcome implications. Epilepsy Behav, 2009. 15(3): p. 372-5.
24. Bobo, W.V., et al., Trends in the use of antiepileptic drugs among pregnant women in the US, 2001-2007: a medication exposure in pregnancy risk evaluation program study. Paediatr Perinat Epidemiol, 2012. 26(6): p. 578-88.
25. Harden, C.L., et al., Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 2009. 73(2): p. 142-9.

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肢體失用症(Limb Apraxia)

作者：台北榮總新竹分院神經內科 羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報201403期)

以前有個內科住院醫師曾問筆者「這個昏迷的病人，算不算有失語症」，聽完，不禁莞爾一笑，因為諸如失語症(aphasia)、失用症(apraxia)等等的高階大腦認知障礙，都必須建立在意識狀況清楚的前提下，方能測試、診斷。憶及此事，讓筆者一時心血來潮，向各位同好和讀者介紹肢體失用症(limb apraxia)。

肢體失用症為一種「無法使用肢體表現出已學過的技能」的認知缺損，其基本診斷前提為：
1. 不能有基本運動功能損失(如運動皮質區受傷的病人，不能將其患肢無力舉杯喝水，歸咎於失用症)；
2. 不能有初級感覺功能損失(如視覺皮質區受傷的病人，不能將其視覺缺損造成無法取杯喝水，歸咎於失用症)；
3. 不自主運動(顫抖、肌躍、舞蹈症等)不屬於失用症；
4. 若受損之運動功能可歸因於其他認知功能缺損，如注意力、語言理解、記憶、執行等缺損，那麼也無法將其歸咎於失用症。

由以上前提可知，失用症是一個「接收端良好、輸出端良好、卻因大腦處理指令失常而無法執行技能」的狀態，例如：患者看的到鐵槌、鐵釘，手臂也有力氣，卻無法正常使用鐵鎚；如此的情形常讓人疑惑不解，大腦的處理程序，究竟出了什麼問題呢？

不同區域的大腦功能喪失，會表現出不同的肢體失用症，以下以一張簡明的大腦傳導路徑圖來分別闡述各種肢體失用症與其可能病灶位置：


註：SMA: supplementary motor area(運動輔助區); CS system: corticospinal system(皮質脊髓系統)

a. Ideomotor apraxia – parietal variant (意想運動性失用症─頂葉型)：最常見的失用症，源於左大腦頂葉的運動規劃能力(movement formula)損傷，患者的症狀包括：無法理解手勢的意義、無法模仿手勢、無法依語言指令而模擬動作(pantomime)及有不等程度的實物操作功能喪失。
b. Ideomotor apraxia – disconnection variant (意想運動性失用症─失聯型)：源於運動輔助區(SMA)或其神經連結的功能損失，其運動規劃能力無礙，但由於神經連結受損，患者仍會有無法模仿手勢、無法依語言指令而模擬動作(pantomime)及不等程度的實物操作功能喪失。
c. Verbal dissociation apraxia (語言解離失用症)：源於語言區與左大腦頂葉的神經連結功能損失，使語言指令無法進入左大腦頂葉進行運動規劃，而不能產生連續性動作、或無法依指示而模擬動作；若以圖片或手勢的視覺指示取代語言指令，則不會發生上述的失用症。(例：叫患者用剪刀剪紙，患者無法執行，但實際操作示範後，患者可以執行同樣的動作。)
d. Visual dissociation apraxia (視覺解離失用症)；源於視覺區與左大腦頂葉的神經連結功能損失，使視覺指示無法進入左大腦頂葉進行運動規劃，而有與上段所述相同的失用症；若以語言指令測試，則不會發生症狀。
e. Conceptual apraxia (概念失用症)：源於後大腦頂葉的損傷，常見於阿茲海默病及其他失智症；患者喪失使用工具的知識和概念，而無法挑對工具，或做出使用該工具的正確動作。舉例說明，若指示患者模擬「用鐵槌敲打鐵釘」的動作，卻見患者做出用十字起子栓緊螺絲的動作，即為此失用症之典型。概念失用症常與意想運動性失用症同時發生，也可以單獨發生，足見工具概念和運動規劃能力應為不同的腦部區域所管理。
f. Limb-kinetic apraxia (肢動型失用症)：因為初級運動皮質區或皮質脊髓系統的損傷，患者無法做出精細的手指動作(如扣鈕扣、綁鞋帶等)，常以單側症狀表現；醫師應小心鑑別診斷是否可能為右大腦頂葉損傷、optic ataxia或incoordination之情形。部分學派認為肢動型失用症不符合真正的失用症定義(即違背了「不能有基本的運動功能損失」之前提)，但也有其他論述指出此症狀無法以單純的肢體無力來解釋，仍可視為一種失用症。
g. Callosal apraxia (胼胝體失用症)：源於胼胝體病灶而導致的非慣用肢體失用症(對右撇子而言，非慣用肢體是左手)。患者看的懂手勢，也了解語言指令，卻無法使用非慣用肢體來模擬或模仿動作(若為慣用肢體則正常)，有時候甚至會發生右手扣鈕扣、左手解鈕扣之類的「外星人之手症候群(alien hand syndrome)」，大多發生在中風患者及接受過胼胝體切除術的病人。
h. Ideational apraxia(意念性失用症)：患者無法完成連續的動作而達成目標，比方說無法完成寄信的連續動作(折信紙→放入信封→密封→貼郵票→寫地址→投入信箱)。其病灶位置尚不明確，可能是額葉或運動輔助區；但很不幸地卻已被取了一個誤導的名稱，因為這種失用症跟「意念」或「工具概念」無關，應與「無法完成連續動作」的功能較有相關。

臨床上，醫師會使用很多測驗技巧來探測個案有無失用症(兩側肢體須分別測試)，將一一列舉如下：
1. 依口語指令而模擬動作：梳頭、刷牙、拋硬幣、使用剪刀/鐵鎚/螺絲起子、做出各種手勢如再見、打招呼、搭便車(hitchhike)、示意某人過來、示意某人止步等。
2. 模仿手勢：醫師先做一種手勢，讓個案照樣做一次。
3. 手勢意義：醫師先做一種手勢，讓個案回答此手勢意義或目的為何。
4. 連續動作：要求個案做出寄信或製作三明治等連續動作。
5. 概念知識：陳列工具或其圖片，要求個案使用此工具、或做出使用此工具的手勢(如讓個案使用鐵鎚、或做出使用鐵鎚的手勢)。
6. 精細動作：要求個案用手指快速地反覆輕點桌面、姆指輪流輕觸其他四指尖、不滑動硬幣而將硬幣刁起等動作。
7. 實物操作：若高度懷疑有肢體失用症，則讓個案使用實物(類似上述之第5點)；大多失用症患者使用實物時，症狀會緩解許多。

目前對於失用症患者，尚無有效的藥物治療，大多仍以復健治療為主。以中風後失用症的患者來說，中風後六個月內能否改善失用症，往往預測患者往後能否重返職場，這也是筆者常向家屬強調「中風後六個月」是復健黃金時期的原因。失用症患者的照顧和復健療程可能艱辛而漫長，但熟能生巧、勤能補拙，筆者相信在勤而不懈的努力下，患者的功能狀態應該還是會有改善的，也請家屬們不要放棄，繼續給予患者最大的支持和鼓勵。

參考資料：
Neurology in Clinical Practice 6th ed. P.117-123

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血清素再吸收抑制劑(SSRI)在缺血性腦中風的治療與應用

作者：台北榮總新竹分院神經內科  羅揚清醫師
(本文刊於健康新竹縣電子報201402期)

缺血性腦中風(以下簡稱中風)一直是國人害怕的疾病，不光是其影響生命的危險，也是因為中風後伴隨肢體、語言失能的狀態，兼之長時間的復健需求，家屬必須付出很多心力和精神來照顧病人。一旦錯過血栓溶解劑的使用時機(中風症狀發生後4.5小時內)，則只能被動地使用「預防再次中風」的藥物，如抗血小板劑、抗凝血劑及治療三高(高血壓/糖尿病/高血脂)用藥，很少討論如何「促進肢體功能恢復」的藥物治療，甚為可惜。

選擇性血清素再吸收抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)原本是精神科的一類用藥(包括fluoxetine, citalopram, escitalopram, paroxetine, sertraline)，除了情緒性疾患外，關於中風方面，原多侷限於中風後憂鬱症的治療。但近年來對於其「促進中風後運動功能的恢復」方面的研究日益增加；2001年即有研究顯示，中風患者使用單一劑量fluoxetine，就能增進患肢的運動功能，推測與腦內感覺和運動皮質活化有關[1]。

2011年，法國的「火焰」試驗(FLAME trial)共收案118位年齡18至85歲、因中風而導致中重度運動障礙的病人，一半的病人在發生中風5-10日後連續服用90日的fluoxetine (20mg daily)，另一半則吃安慰劑，90日後發現fluoxetine組病人的Fugl-Meyer motor scale分數較好(34 vs 24.3 points，意味著運動功能恢復較多)[2]。作者群同時引用了很多文獻去解釋可能的機轉，包括其抗發炎效果、促進海馬迴神經再生(increased hippocampal neurogenesis)及降低運動皮質區的激化作用(decreased motor cortex excitability)[2]，另外亦有文獻指出SSRI可以拉升血液中的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)[3]，諸多效果均與中風後運動功能恢復有關。

「火焰」試驗的成果瞬間點燃了中風病患的希望之光，究竟是不是應該要讓中風患者在早期即服用SSRI[4]，竟成為熱門話題。2012年，Mead等作者統合分析了八個關於「SSRI用於中風患者」的試驗，發現大多試驗的結果是贊成讓中風患者使用SSRI的，SSRI似可促進中風患者改善依賴性、失能、焦慮和憂鬱的狀況，但各試驗的變異性太大，尚無法整合出一致性結論[5]。

2013年登於「中風(Stroke)」期刊的丹麥研究指出，中風病患使用SSRI的確能減少發生心血管不良事件的風險，但也伴隨較高的出血風險[6]；原來，SSRI會抑制血小板上的血清素轉運體(serotonin transporter)，可能讓血小板無法回收血清素而導致形成血塊的功能下降，進而造成出血風險上升[7, 8]，2012年「神經學(Neurology)」期刊的一篇整合分析研究也提及SSRI的確會造成腦出血風險上升，但考慮此不良事件極少，這樣的絕對風險還是很低的[9]。對於本來就會服用抗血小板劑或抗凝血劑的中風患者來說，「出血風險」的確是一個需要小心注意的副作用。

另外，舉fluoxetine為例，它會抑制人體代謝酵素cytochrome P450 (CYP) 2C19和CYP2D6[10]，可能會降低clopidogrel的預防中風效果，同時服用恐致事倍功半，這樣的藥物交互作用也不得不注意。

筆者曾使用SSRI治療數位中風患者，都有不錯的經驗，由此看來，若能嚴謹評估，慎選個案，對中風患者來說，SSRI應該都是值得一試的機會。

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參考資料：

1.        Pariente, J., et al., Fluoxetine modulates motor performance and cerebral activation of patients recovering from stroke. Ann Neurol, 2001. 50(6): p. 718-29.

2.        Chollet, F., et al., Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 2011. 10(2): p. 123-30.

3.        Gaillard, R. and O. Mir, Fluoxetine and motor recovery after ischaemic stroke. Lancet Neurol, 2011. 10(6): p. 499; author reply 500-1.

4.        Gonzenbach, R.R., et al., Fluoxetine and motor recovery after ischaemic stroke. Lancet Neurol, 2011. 10(6): p. 499-500; author reply 500-1.

5.        Mead, G.E., et al., Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 11: p. CD009286.

6.        Mortensen, J.K., et al., Post stroke use of selective serotonin reuptake inhibitors and clinical outcome among patients with ischemic stroke: a nationwide propensity score-matched follow-up study. Stroke, 2013. 44(2): p. 420-6.

7.        Paton, C. and I.N. Ferrier, SSRIs and gastrointestinal bleeding. BMJ, 2005. 331(7516): p. 529-30.

8.        Andrade, C., et al., Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms. J Clin Psychiatry, 2010. 71(12): p. 1565-75.

9.        Hackam, D.G. and M. Mrkobrada, Selective serotonin reuptake inhibitors and brain hemorrhage: a meta-analysis. Neurology, 2012. 79(18): p. 1862-5.

10.      Harvey, A.T. and S.H. Preskorn, Fluoxetine pharmacokinetics and effect on CYP2C19 in young and elderly volunteers. J Clin Psychopharmacol, 2001. 21(2): p. 161-6.